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Navegando Tese por Orientador(a) "Carvalho, Flávia Chiva"

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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Desenvolvimento de cristais líquidos e hidrogéis para administração cutânea de metotrexato para tratamento de psoríase
    (Universidade Federal de Alfenas, 2021-02-22) Bernardes, Maria Tereza Carneiro Paschoal; Carvalho, Flávia Chiva; Santos, Bruno Da Fonseca Dos; Santos, Aline Martins Dos; Neves, Juliana Dos Santos; Trevisan , Marcello Garcia
    Introdução: A psoríase é uma doença autoimune, inflamatória e crônica de pele em que há uma aceleração do crescimento e proliferação celular, resultando em eritemas e lesões de formato mal definidos, com colorações brancas e vermelhas e descamação da epiderme. O metotrexato (MTX) é um dos fármacos para o tratamento de uso sistêmico, mas há diversos efeitos colaterais. A administração tópica pode ser uma estratégia para vetorizar a liberação deste fármaco no local de ação, mas como o estrato córneo epidérmico é uma barreira de permeação de fármacos hidrofílicos, é necessário o desenvolvimento de veículos que promovam sua penetração na pele. Objetivo: Avaliar o efeito tópico do MTX na psoríase empregando como veículos sistemas líquido- cristalinos (CLs) e hidrogéis. Método: Estudo do comportamento de fases pela construção do diagrama ternário de fases combinando polissorbato 80 (Tween ® 80), miristato de isopropila (MIP) e água MiliQ para obtenção de CLs. Os hidrogéis testados foram baseados em quitosana (HQS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HHPMC) e carbômero alquilado (HCA). As amostras foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (MLP), reologia oscilatória, análise de textura (TPA), solubilidade do MTX, obtenção do perfil de liberação, estudos ex vivo de bioadesão e ensaios in vivo em camundongos com indução da dermatite psoriática. Resultados: Sistemas contendo tensoativo/óleo/água nas proporções 60/10/30 e 60/20/20 foram caracterizados como fases lamelares (L1 e L2, respectivamente) e 50/10/40 e 50/20/30 como fases hexagonais (H1 e H2, respectivamente). Foi possível solubilizar o MTX na concentração de 2 mg/mL nos CLs e no hidrogel de HCA (pH=7,4), e 0,1 mg/mL no hidrogel HQS (pH=3,5) e não solubilizado em HPMCP (pH=4,5). A reologia oscilatória mostrou que fases hexagonais são mais elásticas que as lamelares, e HCA com comportamento semelhante às lamelares. O teste de TPA correlacionou com a reologia, porém a bioadesão ex vivo mostrou melhor interação de HCA com a pele suína em relação aos CLs. O perfil de liberação mostrou que H1 e H2 retiveram mais o MTX que L1 e L2, devido a sua estrutura mais rígida e organizada. HCA liberou mais MTX mostrando que a rede polimérica gelificada retém menos o fármaco.O perfil de liberação ajustado para o modelo matemático de Weibull indicou que a cinética de liberação é rápida e complexa. Como prova de princípio, os testes in vivo demonstraram que os CLs promoveram um efeito inflamatório mais exacerbado, porém o hidrogel de HCA teve eficácia semelhante à dexametasona. Conclusão: Apesar de ainda ser necessário estudos para entender a toxicidade e segurança dos sistemas, nos testes in vivo em camundongos com dermatite psoriática induzida por imiquimode, a aplicação tópica do MTX pode ser uma nova abordagem para o tratamento da psoríase com menos efeitos colaterais e eficácia comprovada.
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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Desenvolvimento de sistemas de liberação contendo metotrexato como uma nova abordagem terapêutica da artrite reumatoide
    (Universidade Federal de Alfenas, 2020-08-21) Agostini, Sandra Barbosa Neder; Carvalho, Flávia Chiva; Ferreira, Leonardo Miziara Barbosa; Bernardi, Juliana Cancino; Araújo, Magali Benjamim De; Leite, Mateus Freire
    Este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de sistemas de liberação de metotrexato (MTX) destinados à otimização do tratamento de artrite reumatoide. Foram propostos três sistemas: complexos polieletrolíticos (PECs), hidrogel termorresponsivo e a associação de ambos os sistemas. Os PECs foram constituídos por quitosana polimérica ou oligoquitosana com ftalato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCp), carregados com MTX. O tamanho e a polidispersão dos PECs de quitosana foram ajustados por modificação da força iônica do meio, sendo que a formulação otimizada (QS-200) apresentou tamanho de partícula de 345±79 nm, índice de polidispersão (PdI) de 0,285±0,067, potencial zeta de +19±2 Mv em pH 5,5 e eficiência de encapsulação (EE) de 29,5±24,2 (%). Em virtude da estreita distribuição de tamanho, QS200 foi utilizado num estudo para seleção de crioprotetores, cujos resultados indicaram que manose, isolada ou associada a trealose, foi adequada para obtenção de PECs liofilizados com característica físico-químicas preservadas. Entre os PECs de oligoquitosana, a formulação com melhores características físico-químicas (OQ-7) apresentou tamanho de partícula de 471±116 nm, PdI de 0,308±0,127, potencial zeta de + 26±2 mV em pH 5,9 e EE de 74,3±5,8%. A formação dos PECs e a incorporação do fármaco em QS200 e OQ-7 foi comprovada por espectroscopia no infravermelho (IV) e análise térmica. QS200 e OQ-7 também foram caracterizados por microscopia de força atômica. Os hidrogéis foram obtidos a partir de uma combinação de poloxâmero 407 e poloxâmero 188 e carregados com MTX ou QS200 ou OQ-7. À temperatura ambiente os hidrogéis foram fluídos e apresentaram seringueabilidade adequada. Entre 36 e 37°C os hidrogéis adquiriram consistência suficiente para impedir o escoamento e o abrupto aumento da viscosidade em faixa de temperatura próxima à corporal foi confirmado por reometria oscilatória. Os sistemas desenvolvidos foram submetidos a estudo de liberação in vitro, no qual o hidrogel contendo PECs (OQ-7 ou QS200) apresentou liberação mais lenta do fármaco. Foram realizados testes pré-clínicos, onde avaliou-se o efeito da administração intra-articular, em dose única, de OQ-7, hidrogel contendo OQ-7 e hidrogel contendo MTX, sobre o limiar nociceptivo, o nível plasmático de IL-1β plasmática e a histologia da articulação de ratos Wistar com artrite induzida. Apesar do veículo ter apresentado um efeito irritativo, OQ-7 atenuou o processo inflamatório, revelando-se como o tratamento mais promissor. Desta maneira, PECs possuem grande potencial para administração intra-articular de MTX no tratamento de artrite reumatoide.