Modelagem molecular do TRPV1 com análogos do canabidiol envolvidos na doença de Alzheimer

Abstract

O canabidiol (CBD), um metabólito secundário não psicoativo de Cannabis sativa, tem sido amplamente estudado devido às suas propriedades farmacológicas, que incluem ação anti-inflamatória e neuroprotetora. Devido à essas propriedades, o CBD tem efeitos importantes sobre doenças neurodegenerativas, a exemplo da doença de Alzheimer, uma patologia sem cura, incapacitante e de alto impacto socioeconômico. Neste contexto, o Laboratório de Pesquisa em Química Medicinal – PeQuiM, tem se dedicado ao planejamento, síntese e avaliação de análogos estruturais do CBD e tem utilizado a química computacional para auxiliar na predição de parâmetros farmacodinâmicos, de mecanismos de ação e de propriedades farmacocinéticas, bem como na proposição de modificações estruturais de ligantes. Este trabalho está focado no estudo in silico de uma série inédita de análogos do canabidiol e seu modo de interação com o receptor transiente de potencial vaniloide (TRPV1), um alvo molecular envolvido na neuroinflamação. Como estratégia metodológica, foram identificadas estruturas tridimensionais desse alvo no banco de dados PDB, resultando em quatro estruturas que foram analisadas para identificar quais possuíam ligante agonista acoplado, resultando apenas na estrutura 5IRX. Posteriormente, foram realizadas duas etapas de validação de metodologia: (i) redocking utilizando o software AutoDock Vina, apresentando valor de RMSD < 2Å na predição da pose do respectivo ligante co-cristalizado, e (ii) ancoramento molecular de estruturas conhecidas e com diferentes valores de afinidade para compreender características estruturais que possam conferir potência às moléculas que interagem com o TRPV1. Ademais, foi realizado o ancoramento molecular entre a estrutura 5IRX e os análogos do canabidiol, bem como foram feitas análises de suas propriedades ADMET utilizando o software QikProp, swissADME e pkCSM. Dentre os análogos do canabidiol testados, aqueles com anel morfolina ou piperidina se destacaram por realizar interações chaves no sítio de ligação do TRPV1 e possuir afinidade semelhante aos outros análogos. Além disso, foram realizadas mudanças estruturais nos análogos que continham esses anéis, dentre os quais quatro se destacaram por aumentar as interações chaves com o TRPV1. Ainda, a predição de ADMET indicou que os análogos do canabidiol apresentam boa absorção intestinal, solubilidade em água, permeabilidade no sistema nervoso central, atravessam a barreira hematoencefálica, sem potencial mutagênico, são substratos e inibidores de alguma isoforma do citocromo P-450 e não violam as regras de Lipinski e a regra dos 3, indicando uma boa probabilidade de biodisponibilidade oral.