Avaliação de híbridos de metronidazol no tratamento da doença de Chagas experimental

A doença de Chagas possui como um de seus principais desafios o desenvolvimento de um fármaco que seja efetivo em todas as fases da doença e com baixa toxicidade, uma vez que os atuais não suprem essas necessidades. Uma das estratégias de planejamento de fármacos, é a hibridização molecular, que pode reduzir os efeitos colaterais e melhorar a afinidade e eficácia em relação aos compostos isolados. Dessa forma o objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade anti-T. cruzi de novos compostos híbridos de metronidazol acoplados com derivados de eugenol com testes in vitro e in vivo. Previamente a este trabalho, 21 compostos foram avaliados em testes in vitro frente às formas epimastigotas e tripomastigotas de T. cruzi para avaliação da eficácia contra o parasito (definição do IC 50 ) e toxicidade dos compostos (CC 50 ). Os três compostos com melhores resultados no experimento in vitro (CEI02, CEF05 e MG02), foram testados em experimento de triagem in vivo para definição do composto com melhor atividade, menor toxicidade e a dosagem mais otimizada do mesmo, em experimento de maior duração e em terapia combinada com Bz, além disso, CEF05 foi testado contra formas amastigotas. Neste experimento final, foram avaliados parâmetros de eficácia terapêutica, biológicos, imunológicos e histológicos. Os resultados obtidos a partir dos testes in vitro demonstram que todos os compostos apresentaram atividade tripanocida contra o parasito e apresentaram satisfatório grau de toxicidade, sendo MG02 o composto mais satisfatório. Na triagem in vivo foi demonstrado que o melhor resultado na redução da parasitemia foi o do híbrido CEF05 nas dosagens de 50 e 100mg/kg, que foi o único a prevenir a morte de todos os animais e com menor perda de peso. Foi possível observar, a partir do resultado do experimento in vitro contra formas amastigotas que o híbrido apresentou resultados superiores ao benznidazol. A partir dos resultados do experimento in vivo final, a monoterapia de CEF05 não eliminou o T. cruzi dos hospedeiros, porém reduziu a parasitemia dos animais, evitou a mortalidade, reduziu a perda peso dos animais e reduziu os infiltrados inflamatórios do coração dos camundongos e a produção de citocinas pró- inflamatórias, além de potencializar o efeito tripanocida do Bz verificado através da parasitemia. Com os resultados obtidos, é possível concluir que apesar de a maior atividade nos testes in vitro ter sido observada com a utilização do MG02, melhores resultados foram observados in vivo com a utilização do híbrido CEF05 que se destacou pela maior atividade contra T. cruzi e redução dos efeitos tóxicos.