O papel da invermectina na resposta imune inata em quadroa agudos e de pneumonia causada por Pseudomonas aeruginosa

Abstract

O receptor do tipo Toll 4 (TLR4) é um receptor de reconhecimento de padrões (PRR) amplamente distribuído nos macrófagos, responsável por reconhecer padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). O complexo MD2 se integra ao TLR4, sendo ambos necessários para o reconhecimento dos lipopolissacarídeos (LPS) presentes na membrana externa de bactérias Gram-negativas, como a Pseudomonas aeruginosa. Estudos demonstraram que o tratamento com ivermectina melhora a sobrevivência de camundongos após a administração de uma dose letal de LPS, embora os mecanismos de ação envolvidos nesse processo ainda não estejam elucidados. Desta forma, foram realizados análises in silico utilizando ancoragem molecular, e foi constatado que a ivermectina se liga ao MD2 do complexo TLR4/MD2. Para avaliar se essa interação afeta a imunofuncionalidade de macrófagos, estes foram derivados de células da medula óssea murina, tratados com ivermectina e infectados com P. aeruginosa PA14. A ivermectina não afetou a viabilidade celular, prejudicou a depuração bacteriana, reduziu a secreção de NO e TNF-α, além de aumentar a ativação de NF-κB em macrófagos RAW 264.7 desafiados com LPS, sendo esses efeitos revertidos após a inibição do MD2. Camundongos C57BL/6 e TLR4-/- foram tratados com ivermectina ou PBS e subsequentemente infectados intratraquealmente com PA14. O tratamento com ivermectina reduziu a carga bacteriana pulmonar em camundongos TLR4-/-, diminuiu o infiltrado inflamatório e os níveis de IL-6 e TNF-α, ao mesmo tempo em que aumentou os níveis de IL-17A e IFN γ nos pulmões dos camundongos infectados, com efeitos mais pronunciados em camundongos TLR4-/-. Em conjunto, esses achados sugerem que a ivermectina ao se ligar ao MD2, suprimiu a atividade microbicida dos macrófagos in vitro. No entanto, in vivo, particularmente em camundongos TLR4-/-, o tratamento com ivermectina melhorou a depuração bacteriana, parâmetros histopatológicos pulmonares e a secreção diferencial de citocinas, destacando uma possível ação imunomodulatória da ivermectina.