Navegando por Autor "Alvarenga, Dalila Junqueira"

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Acesso aberto (Open Access)
Síntese e avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi de novos derivados de licarina A: estudos in silico, in vitro e in vivo
(Universidade Federal de Alfenas, 2021-12-13) Alvarenga, Dalila Junqueira; Carvalho, Diogo Teixeira; Souza, Thiago Berlamino De; Paula, Daniela Aparecida Chagas De; Araújo, Magali Benjamim De; Marques, Marcos José
A Doença de Chagas, doença tropical negligenciada, afeta principalmente a América Latina e é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, o qual vive e se reproduz em diversas células e tecidos. Os sinais e sintomas dessa doença são bastante variáveis, sendo caracterizada por possuir uma fase aguda e uma fase crônica, esta última relacionada aos efeitos mais graves da doença, levando a sérias complicações e frequentemente ao óbito. Os fármacos para o tratamento da doença são escassos, sendo o benznidazol o de escolha, o qual atua principalmente na fase aguda e apresenta efeitos adversos significativos. Nesse sentido, a necessidade de descoberta de novos fármacos tripanocidas é imperativa e os produtos naturais são fontes potenciais nesse contexto. Neolignanas são metabólitos secundários encontradas em determinadas espécies vegetais e um de seus representantes, a licarina A, exerce diversas atividades biológicas já bem relatadas, entre elas a tripanocida. Desta forma, representa substância promissora como ponto de partida para o desenvolvimento de agentes tripanocidas otimizados. Tendo isso em vista, objetivou-se com este trabalho a síntese e avaliação biológica de derivados da licarina A, com vistas à descoberta de produtos tripanocidas mais ativos e menos tóxicos que ela, a fim de se colaborar com a descoberta de novo agente contra o T. cruzi. A licarina A foi obtida por método biossintético empregando isoeugenol, água de coco (Cocos nucifera L.) e peróxido de hidrogênio. Na sequência, realizaram-se modificações estruturais direcionadas majoritariamente à hidroxila fenólica da licarina A (via reações de eterificação) e à sua cadeia propenílica (via reações de oxidação). Os produtos finais foram obtidos com rendimentos adequados aos objetivos do trabalho e foram caracterizados pelos métodos espectroscópicos e espectrométricos usuais. Na sequência, foram submetidos à avaliação in vitro de seu potencial tripanocida contra diferentes formas evolutivas do parasita, além de citotoxicidade em células Vero ® . Apenas a licarina A e os derivados com alteração na cadeia propenílica tiveram resultados relevantes no ensaio anti-epimastigota e, por isso seguiram para a avaliação contra formas amastigotas e tripomastigotas. Nestes ensaios, o destaque foi para o derivado di-hidroxilado DL07, o qual apresentou valor de CI 50 de 1,23 µg.mL -1 contra as formas amastigotas. Frente a estes resultados, esse composto e a licarina A, a título de comparação, seguiram para ensaios in vivo em camundongos previamente infectados com T. cruzi, nos quais foi possível notar importante redução da parasitemia nos animais tratados com DL07 na dosagem de 100 mg.kg -1 . Além desse efeito antiparasitário in vivo, observou-se maior sobrevida dos animais tratados com DL07 que com aqueles submetidos à licarina A, indicando sua menor toxicidade em relação ao precursor. Adicionalmente, foram realizados estudos de ancoragem molecular das substâncias sintetizadas com a enzima tripanotiona redutase, um alvo molecular importante na busca de novos agentes contra o T. cruzi e verificou-se que DL07 foi o composto que apresentou interação mais estável com a enzima. Os resultados computacionais obtidos mostraram que a presença de uma cadeia lateral di-hidroxilada em vez do grupo propenílico e do grupo 4-cloro benzílico como substituinte no fenol da licarina A são pontos importantes para interação com o sítio ativo da enzima em estudo. Estudos computacionais adicionais de previsão de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas ainda apontaram que o derivado DL07 possui uma boa probabilidade de ser absorvido pelo trato gastrointestinal e não atravessar a barreira hematoencefálica, além de não possuir nenhuma região de sua estrutura que tenha impacto negativo para a atividade. Com isso, constatou-se com este estudo que o derivado di-hidroxilado DL07 é superior à licarina A como agente tripanocida, assim como no quesito segurança. Associado aos bons perfis de interação in silico com a tripanotiona redutase e de propriedades físico-químicas e farmacocinéticas, defende-se DL07 como um excelente protótipo para explorações químico-medicinais futuras com vistas à descoberta de novos candidatos a fármacos tripanocidas.
Acesso aberto (Open Access)
Síntese e avaliação de derivados de fenois naturais como agentes inibidores da enzima conversora de angiotensina
(Universidade Federal de Alfenas, 2017-07-13) Alvarenga, Dalila Junqueira; Carvalho, Diogo Teixeira; Leal, Daniel Henriques Soares; Dias, Danielle Ferreira
A hipertensão arterial é uma doença crônica que afeta pessoas em todo o mundo, podendo levar a diversas complicações para o indivíduo e até mesmo a morte. Uma importante classe de medicamentos anti-hipertensivos são os inibidores da enzima conversora da angiotensina (iECA), que além de diminuir os níveis pressóricos pela inibição da formação de um potente agente vasoconstritor (angiotensina II), auxilia em outras patologias, como na insuficiência cardíaca e na nefropatia diabética. Os iECA podem levar a uma série de efeitos adversos que fazem com que a adesão ao tratamento seja prejudicada. Com isso, a busca por novos representantes dessa classe, especialmente de origem natural, é uma importante estratégia para a descoberta de fármacos superiores. Estudos relatam que alguns derivados fenólicos de produtos naturais possuem atividade inibitória frente à ECA, como o eugenol, glicosídeos do eugenol e glicosídeos da vanilina. Diante disso, buscou-se a obtenção de dezoito derivados dessas substâncias a fim de avaliar-se o perfil de atividade em função das modificações realizadas. As substâncias propostas foram obtidas com sucesso a partir de reações clássicas de O-metilação, O-benzilação, Oglicosilação, oxidação e redução. Todos os produtos obtidos foram caracterizados por espectroscopias no infravermelho e de ressonância magnética nuclear. Na sequência, as substâncias foram submetidas à triagem in vitro, a concentração fixa de 2,0 mmol.L-¹. As substâncias mais ativas, capazes de inibir ao menos 60% da atividade da ECA tiveram seu valor de CI50 determinados, sendo elas FN01 (CI50 1,7 ± 0,3 mmol.L-¹), FNG01 (CI50 1,0 ± 0,15 mmol.L-¹), FN02 (CI50 1,3 ± 0,3 mmol.L-¹), FNG02 (CI50 1,1 ± 0,2 mmol.L-¹), FNG03 (CI50 1,0 ± 0,2 mmol.L-¹) e FNG05 (CI50 1,8 ± 0,2 mmol.L-¹). Esses resultados demonstraram que a presença de substituintes hidrofílicos auxilia na interação das substâncias com o sítio de ligação da ECA, enquanto grupos hidrofóbicos não são bons substituintes na hidroxila fenólica, impactando negativamente o potencial inibitório. Estudos de modelagem molecular estão sendo realizados para avaliação da forma de interação entre cada um desses melhores derivados com a enzima. Desta forma, essas substâncias poderão servir de protótipos para otimização estrutural e futuras investigações como candidatos a agentes iECA.