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Acesso aberto (Open Access)
Ivermectin-induced bacterial gut dysbiosis does not increase susceptibility to Pseudomonas aeruginosa lung infection
(Universidade Federal de Alfenas, 2022-06-03) Belo, Thiago Caetano Andrade; Almeida, Leonardo Augusto De; Santiago, Andrezza Fernanda; Reis, Bruno Luiz Fonseca Schamber
A manutenção da microbiota intestinal é essencial para o equilíbrio fisiológico, metabólico e imunitário, além de influenciar no estado saúde-doença. Alguns estudos sugeriram a utilização da ivermectina para o tratamento da Covid-19 e mesmo sendo posteriormente refutada por estudos e rejeitado por agências de controle de medicamentos em todo o mundo, o seu uso permaneceu e foi incentivado por diversos segmentos do governo e saúde. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência do uso oral de ivermectina sobre a microbiota bacteriana intestinal e quais são os efeitos desta disbiose frente a pneumonia oportunista causada por Pseudomonas aeruginosa em modelo murino. Para isso, camundongos C57BL/6 foram submetidos ao tratamento consecutivo com PBS ou ivermectina por gavagem. Não houveram diferenças significativas no peso dos animais e da ração consumida durante o período experimental. Porém, observou-se o aumento da umidade e consistência disforme das fezes do grupo tratado com ivermectina. Através de análise metagenômica do DNA total das fezes, foi observada a diminuição dos filos Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria e Tenericutes e o aumento do filo Verrucomicrobia nos animais tratados com ivermectina, em comparação ao grupo PBS. Ademais, o conteúdo cecal dos animais tratados com ivermectina apresentou ser mais imunoestimulatório em macrófagos derivados da medula óssea murina pelo aumento de marcação da molécula CD86 na membrana dessas células quando analisados por imunofluorescência, além do aumento na secreção de IL-6 e diminuição de IL-10, quantificado por ELISA. A organização histopatológica cecal dos animais tratados com ivermectina apresentou-se alterado, além do tratamento com ivermectina induzir danos no tecido hepático e aumentar a expressão de citocinas pró e anti-inflamatórias no fígado. Ao serem desafiados com P. aeruginosa, não houve susceptibilidade aumentada à infecção nos animais disbióticos, apresentando semelhança entre os grupos tratados com PBS ou ivermectina e infectados na recuperação de bactérias viáveis no pulmão, fígado, baço e rim, análises histopatológicas e expressão de citocinas no pulmão ou secreção de citocinas pró ou anti-inflamatórias de esplenócitos cultivados de animais infectados e reestimulados com P. aeruginosa. Foi observado uma extensão nos danos hepáticos e aumento na expressão de citocinas pró e anti- inflamatórias em grupos tratados com ivermectina e desafiados com P. aeruginosa. É possível concluir que o uso contínuo de ivermectina não acarretou maior suscetibilidade ou resistência à P. aeruginosa, apesar do efeito desse fármaco sobre a microbiota intestinal dos animais tratados.
Acesso aberto (Open Access)
O papel da invermectina na resposta imune inata em quadroa agudos e de pneumonia causada por Pseudomonas aeruginosa
(2026-02-26) Belo, Thiago Caetano Andrade; Almeida, Leonardo Augusto de; Prudêncio, Carlos Roberto; Marinho, Fábio Antônio Vitarelli; Carvalho, Deyse Cristina Madruga; Azevedo, Luciana
O receptor do tipo Toll 4 (TLR4) é um receptor de reconhecimento de padrões (PRR) amplamente distribuído nos macrófagos, responsável por reconhecer padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). O complexo MD2 se integra ao TLR4, sendo ambos necessários para o reconhecimento dos lipopolissacarídeos (LPS) presentes na membrana externa de bactérias Gram-negativas, como a Pseudomonas aeruginosa. Estudos demonstraram que o tratamento com ivermectina melhora a sobrevivência de camundongos após a administração de uma dose letal de LPS, embora os mecanismos de ação envolvidos nesse processo ainda não estejam elucidados. Desta forma, foram realizados análises in silico utilizando ancoragem molecular, e foi constatado que a ivermectina se liga ao MD2 do complexo TLR4/MD2. Para avaliar se essa interação afeta a imunofuncionalidade de macrófagos, estes foram derivados de células da medula óssea murina, tratados com ivermectina e infectados com P. aeruginosa PA14. A ivermectina não afetou a viabilidade celular, prejudicou a depuração bacteriana, reduziu a secreção de NO e TNF-α, além de aumentar a ativação de NF-κB em macrófagos RAW 264.7 desafiados com LPS, sendo esses efeitos revertidos após a inibição do MD2. Camundongos C57BL/6 e TLR4-/- foram tratados com ivermectina ou PBS e subsequentemente infectados intratraquealmente com PA14. O tratamento com ivermectina reduziu a carga bacteriana pulmonar em camundongos TLR4-/-, diminuiu o infiltrado inflamatório e os níveis de IL-6 e TNF-α, ao mesmo tempo em que aumentou os níveis de IL-17A e IFN γ nos pulmões dos camundongos infectados, com efeitos mais pronunciados em camundongos TLR4-/-. Em conjunto, esses achados sugerem que a ivermectina ao se ligar ao MD2, suprimiu a atividade microbicida dos macrófagos in vitro. No entanto, in vivo, particularmente em camundongos TLR4-/-, o tratamento com ivermectina melhorou a depuração bacteriana, parâmetros histopatológicos pulmonares e a secreção diferencial de citocinas, destacando uma possível ação imunomodulatória da ivermectina.