Navegando por Autor "Cordeiro, Cleydson Finotti"

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Acesso aberto (Open Access)
Avaliação da estabilidade da cumarina 8-metoxi-3-(4- nitrobenzoil)-6- propil-2H-croman-2-ona e estudos de identificação e do potencial biológico de seus produtos de degradação
(Universidade Federal de Alfenas, 2024-08-06) Cordeiro, Cleydson Finotti; Bonfilio, Rudy; Cazedey, Edith Cristina Laignier; Leal, Daniel Henriques Soares; Silva, Marcelo Aparecido Da; Carvalho, Flávia Chiva
As doenças negligenciadas constituem um conjunto de enfermidades tropicais que afetam principalmente as populações mais vulneráveis. Estudos demonstraram o potencial da nitrobenzoilcumarina 8-metoxi-3-(4-nitrobenzoil)-6-propil-2H-croman-2-ona no combate à doença de Chagas e leishmaniose. Paralelamente, estudos de estabilidade são exigidos pelas agências reguladoras durante as fases iniciais de desenvolvimento de um novo candidato a fármaco, pois a instabilidade de uma molécula pode levar à formação de produtos de degradação (PDs) prejudiciais à saúde humana. Dessa forma, objetivou-se com este trabalho sintetizar a referida nitrobenzoilcumarina, avaliar sua estabilidade através de estudos de degradação forçada, identificar seus PDs, verificar se o potencial tripanocida será mantido nesses subprodutos e avaliar o potencial citotóxico e mutagênico tanto da cumarina, quanto dos PDs identificados. A síntese da nitrobenzoilcumarina foi realizada utilizando o método de Duff e posterior reação de Knovenaegel entre formil-diidroeugenol e 4-nitrobenzoilacetato de etila. Os potenciais citotóxico e mutagênico foram avaliados, respectivamente, através do ensaio colorimétrico Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide (MTT) e micronúcleo. A avaliação da estabilidade intrínseca foi realizada através de estudos de degradação forçada, conforme condições preconizadas pelos guias ICH Q3A (R2), ICH Q1B e resolução ANVISA RDC n° 53/2015. Adicionalmente, a nitrobenzoilcumarina foi exposta a condições de estabilidade acelerada, sendo incubada a 75 % ± 5 % de umidade relativa e temperatura de 40 oC ± 2 oC. Foi desenvolvido e validado um método analítico empregando a técnica de cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa com detecção no ultravioleta para doseamento da nitrobenzoilcumarina e quantificação de seus PDs. A elucidação estrutural desses subprodutos foi realizada por espectrometria de massas e seus potenciais mutagênicos preditos por ensaios in silico empregando técnicas do tipo QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships). Os estudos biológicos demostraram citotoxicidade dose dependente da nitrobenzoilcumarina, apresentando concentração inibitória média de 238,98 μM ± 23,11 μM, semelhante a valores já reportados para os fármacos benznidazol e anfotericina B, utilizados, respectivamente, no tratamento da doença de Chagas e leishmaniose. Já os estudos de genotoxicidade revelaram ausência de efeito genotóxico em concentrações baixas. Na avaliação da estabilidade intrínseca, foi verificado que a nitrobenzoilcumarina sofre degradação quando exposta à hidrólise alcalina, solução de íons metálicos e em condições oxidativas. Os estudos de estabilidade acelerada demostraram que a nitrobenzoilcumarina após seis meses de incubação não sofre degradação nas condições de temperatura e umidade preconizadas para o ensaio. Já as avaliações de mutagenicidade in silico indicaram ausência de alertas estruturais nos PDs relacionados ao endpoint pesquisado ou ausência de alertas estruturais discrepantes entre a molécula de origem e seus subprodutos, sugerindo que os compostos podem ser considerados seguros. Tais resultados evidenciam o potencial da nitrobenzoilcumarina como um promissor protótipo a fármaco a ser utilizado no combate à doença de Chagas e leishmaniose. Estudos adicionais in vitro estão sendo realizados para comprovar a segurança biológica dos PDs.
Acesso aberto (Open Access)
Estudos de pré-formulação em fosamprenavir
(Universidade Federal de Alfenas, 2017-04-28) Cordeiro, Cleydson Finotti; Trevisan, Marcello Garcia; Breitkreitz, Márcia Cristina; Pereira, Gislaine Ribeiro
Estudos de pré-formulação compreendem uma etapa relevante do processo de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos. Englobam ensaios de caracterização físico-química e avaliação da estabilidade do fármaco. No presente trabalho foram avaliadas a estabilidade polimórfica do fármaco fosamprenavir cálcio e sua estabilidade química através de ensaios de degradação forçada e estudos de compatibilidade fármaco-excipiente. O fosamprenavir cálcio foi obtido a partir do medicamento Telzir® e caracterizado pelas técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia no infravermelho (FTIR), espectrometria de massas (EM), difratometria de raios X em pó (PXRD), difratometria de raios X em monocristal (SXRD), termogravimetria (TG), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Em seguida foi desenvolvido um método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para verificar a pureza do fármaco obtido, avaliar sua estabilidade intrínseca através de estudos de degradação forçada e ser utilizado nos ensaios de compatibilidade. O fármaco obtido apresentou pureza cromatográfica de 99,95%, compatível para ser utilizado como padrão de trabalho. Nos estudos de degradação forçada, o fosamprenavir demonstrou ser estável às condições avaliadas de calor, umidade, luz e hidrólise neutra. Apresentou degradação significativa quando submetido à hidrólise ácida, básica e solução oxidativa. Dentre os produtos de degradação detectados, dois tiveram suas estruturas determinadas através de experimentos de espectrometria de massas sequencial e seus mecanismos reacionais foram propostos. Nos estudos de compatibilidade fármaco-excipiente as amostras foram analisadas imediatamente após o seu preparo empregando as técnicas de FTIR e CLAE. Posteriormente foram incubadas em câmara de estabilidade a 40ºC ± 2ºC e 75% ± 5% de umidade relativa e analisadas novamente após 3 e 6 meses de incubação. O fosamprenavir cálcico demostrou ser compatível quimicamente com os excipientes povidona K-30, crospovidona, croscarmelose sódica, opadry rosa, amido glicolato de sódio, estearato de magnésio e sílica anidra coloidal. Na avaliação da estabilidade polimórfica do fármaco, os resultados das amostras 3 e 6 meses de incubação foram comparados com os resultados iniciais. Foram empregadas as técnicas de FTIR e PXRD. Os resultados demostraram que a forma cristalina I do fosamprenavir cálcico é estável nas condições avaliadas.