Navegando por Autor "Dias, Kris Simone Tranches"

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Acesso aberto (Open Access)
Semissíntese e estudo da relação estrutura-atividade antimicrobiana de novos derivados da Guttiferona-A
(Universidade Federal de Alfenas, 2011-08-08) Dias, Kris Simone Tranches; Viegas Júnior, Cláudio; Lopes, Norberto Peporine; Marques, Marcos José
As infecções causadas por bactérias e fungos são muito comuns e a resistência adquirida aos antibióticos disponíveis tem se tornado frequente, mostrando a necessidade de constantes pesquisas e investimentos em novos fármacos antimicrobianos eficazes. Dentre as alternativas de prospecção de novos fármacos, os produtos naturais se destacam como fontes de substâncias ativas, novos modelos moleculares e matérias-primas com padrões moleculares singulares e inovadores. Como parte de um projeto de bioprospecção e planejamento de novas substâncias bioativas, o gênero Rheedia foi eleito como fonte de benzofenonas polipreniladas a serem utilizadas como substratos para obtenção de novos derivados com perfil antibacteriano otimizado e estudos de relação estrutura-atividade (REA). O objetivo deste trabalho foi sintetizar novos derivados da guttiferona-A (LFQM-78), uma benzofenona natural, realizando modificações das características de hidro/lipofilicidade através da inserção de grupos substituintes nas hidroxilas fenólicas visando à otimização do perfil de atividade antimicrobiana desta substância. Os derivados sintetizados foram avaliados quanto a sua ação contra um amplo espectro de bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e fungos. As espécies microbianas mais sensíveis a os compostos testados foram as bactérias Gram-positivas Staphylococcus aureus (ATCC 6538) e Bacillus cereus (ATCC 11778), sendo que alguns dos compostos foram mais ativos do que o cloranfenicol, antibiótico utilizado como referência. Os resultados obtidos evidenciaram que a variação da lipofilicidade da molécula é um ponto importante para a modulação da atividade, e que as modificações estruturais realizadas na guttiferona-A, levaram a derivados mais potentes, seletivos e pouco tóxicos contra diferentes tipos de microrganismos patogênicos.
Acesso aberto (Open Access)
Síntese e avaliação farmacológica de novos híbridos feruloil-donepezil, planejados como candidatos a fármacos para a doença de Alzheimer
(Universidade Federal de Alfenas, 2016-08-26) Dias, Kris Simone Tranches; Viegas Júnior, Cláudio; Paula, Daniela Aparecida Chagas De; Silva, Marcelo Lourenço Da; Romeiro, Luiz Antônio Soares; Fraga, Carlos Alberto Manssour
Com o aumento da expectativa média de vida, a Doença de Alzheimer (DA) tem atraído grande atenção, por ser uma doença neurodegenerativa grave, progressiva, incapacitante e, até o momento, sem cura. A multifatorialidade observada na patogênese da DA dificulta a elaboração de novas abordagens farmacológicas que atuem sobre alvos específicos, visto que há grande diversidade de fatores influenciando a instalação e a progressão da doença. Assim, o presente trabalho descreve a síntese de derivados híbridos feruloil-donepezil com potencial para agir em diversos alvos envolvidos na DA e atuar como inibidor da acetilcolinesterase (AChE), antioxidante, anti-inflamatório e neuroprotetor. Os híbridos foram avaliados no ensaio de inibição de AChE pelo método de Ellman e os 3 compostos mais ativos da série, PQM-130 (27a), PQM-127 (27b) e PQM-132 (27c), foram selecionados para avaliação nos ensaios antioxidante direto e indireto, quelação de metais, anti-inflamatório e de neuroproteção. Com bases nos dados dos ensaios in vitro e in vivo, o composto PQM-130 (27a) foi identificado como um promissor candidato a fármaco multialvo para o tratamento da DA pois apresentou CI50 de 0,46 uM no ensaio de inibição da AChE. Dados in sílico demostraram que PQM-130 (27a) apresenta conformação similar a observada no complexo AChE-donepezil, conservando várias interações chave. Estudos cinéticos revelaram que PQM-130 (27a) é um inibidor não competitivo, interagindo com a região PAS da enzima com Ki de 1,04 μM. Além de ser um potente inibidor de AChE, o composto PQM-130 (27a) também age como antioxidante indireto em células neuronais através da ativação de mecanismos de proteção endógenos como o sistema Nrf2 e a ativação de genes que codificam a transcrição de citoprotetores. PQM-130 (27a) também foi capaz de neutralizar a formação de EROs induzida pela reação de Fenton com Cu2+ ou Fe2+ e H2O2 em células neuronais SH-SH5Y, sugerindo a capacidade deste composto em quelar esses biometais. Além disso, os resultados in vitro em células neuronais sugerem que PQM-130 (27a) apresenta efeito neuroprotetor contra efeitos tardios, como a morte neuronal induzida pelo oligômero Aβ 1-42. Os ensaios anti-inflamatório in vivo revelaram significativa atividade anti-inflamatória do composto PQM-130 (27a), sendo capaz de reduzir o processo inflamatório induzido em diferentes modelos animais, com fortes evidências de que seu mecanismo de ação envolva a inibição da expressão de COX e LOX.