Navegando por Autor "Elias, Thiago Castilho"

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Acesso aberto (Open Access)
MB-Isoster: um software para simulação de bioisosterismo
(Universidade Federal de Alfenas, 2018-11-30) Elias, Thiago Castilho; Silveira, Nelson José Freitas Da; Silva, Luiz Eduardo Da; Lemes, Nelson Henrique Teixeira; Azevedo Júnior, Walter Filgueira De; Canduri, Fernanda
Na área de planejamento racional de fármacos, o bioisosterismo se constitui em uma ferramenta disponível para o químico medicinal que pretende melhorar o perfil de atuação de seus compostos líderes, ou seja, o bioisosterismo compreende a substituição de um fragmento molecular por outro, cujas propriedades físico-químicas lhe sejam similares. Dessa forma, é possível modular propriedades como absorção, aumento de tempo de meia-vida e redução da toxicidade. O programa MB-Isoster foi desenvolvido no intuito de auxiliar no desenho racional de fármacos baseando-se na estratégia do bioisosterismo. O usuário entra com a estrutura da molécula de interesse e seleciona o fragmento molecular que deseja modificar, o programa então consulta uma base de dados contendo relações bioisostéricas baseadas na literatura e constrói novas moléculas. Os bioisósteros gerados podem ser filtrados de acordo com propriedades físico-químicas calculadas internamente, como logP e logS, a fim de se selecionar moléculas com propriedades farmacocinéticas adequadas. Outra função disponível, a qual não necessita da seleção de fragmentos, consiste na substituição de um átomo de hidrogênio na molécula original por um substituinte dentre um conjunto de 35 radicais contendo funções orgânicas representativas (metil, hidroxil, fenil, etc). Uma terceira função permite que o usuário leia um complexo receptor-ligante de um arquivo pdb; interações nãoligante (van der Waals e eletrostáticas) são computadas entre os átomos do receptor e do ligante, de forma a indicar átomos do ligante com valores de energia mais elevados, como potenciais pontos para modificações bioisostéricas. Por fim, foi instalado um plugin que permite rodar virtual screening entre os bioisósteros e um receptor de interesse usando o programa AutoDock Vina como engine de molecular docking. O programa MB-Isoster está disponível gratuitamente no endereço eletrônico http://molmod-cs.unifal-mg.edu.br/tools. O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.
Acesso aberto (Open Access)
Simulação computacional de mutações em Plasmodium falciparum que podem conferir resistência e busca de novos fármacos capazes de combater o mutante
(Universidade Federal de Alfenas, 2014-07-29) Elias, Thiago Castilho; Silveira, Nelson José Freitas Da; Arcuri, Helen Andrade; Veloso, Márcia Paranho
A malária é uma doença infecciosa que afeta principalmente populações de países pobres vivendo em áreas tropicais. É transmitida pela picada de insetos do gênero Anopheles. Seu agente infeccioso é um protozoário do gênero Plasmodium, quatro espécies infectam o ser humano, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmodium ovale, sendo a primeira a espécie mais letal. Não existe uma vacina para a doença e o tratamento é quimioterápico, fármacos como quinina, cloroquina, pirimetamina, sulfadoxina, atovaquona e artemisina são empregados. Entretanto, o uso prolongado desses fármacos, a monoterapia e a interrupção precoce do tratamento tem favorecido o surgimento e estabelecimento de plasmócitos resistentes, que sobrevivem apesar da administração do fármaco. Muitos dos mecanismos de resistência são resultantes de mutações pontuais, que podem alterar um ou mais resíduos de aminoácidos presentes na cadeia proteica, de forma que a afinidade de ligação entre fármaco e a proteína fica comprometida e a inibição não mais ocorre. Torna-se então necessário a pesquisa por novas moléculas que possam atuar como fármacos capazes de combater plasmócitos mutantes. A enzima dihidrofolato redutase de Plasmodium falciparum pertence à via do ácido fólico e é inibida pelos fármacos pirimetamina e cicloguanil. Mutações A16V/S108T tornam o parasita resistente ao cicloguanil e N51I/C59R/S108N/I164L à pirimetamina. Por meio de modelagem por homologia, geraram-se novas estruturas tridimensionais dessa enzima, com mutações sítio-dirigida em outros resíduos de aminoácidos presentes no sítio ativo. Realizou-se então estudo de docking utilizando-se essas estruturas modelo, procurando-se sugerir outros mutantes que também teriam baixa afinidade com os fármacos, podendo então originar possíveis plasmócitos resistentes. Selecionaram-se algumas das enzimas mutantes e se realizou um virtual screening com novas moléculas obtidas da base de dados NCI Diversity Set II para se procurar protótipos para novos fármacos. A enzima dihidrofolato redutase existe como uma molécula bifuncional ligada com a enzima timidilato sintase por meio de uma região de junção de 89 aminoácidos, realizou-se também virtual screening visando moléculas que interagissem com a região de junção que, segundo alguns autores, pode ser alvo para a ação de fármacos não competitivos.