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Acesso aberto (Open Access)
Estudo físico-químico das formas cristalinas do alendronato de sódio
(Universidade Federal de Alfenas, 2015-02-26) Gonzaga, Edeilson Vitor; Doriguetto, Antônio Carlos; Legendre, Alexandre De Oliveira; Trevisan, Marcello Garcia
A maioria dos medicamentos é formulada com excipientes e ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) na forma de sólidos por uma série de razões tais como facilidade de dispensação, estabilidade do medicamento, maior tempo de concentração plasmática da droga após dosagem, etc. Porém as formulações que se utilizam de IFAs sólidos possui um fato importante a ser relatado e, com destaque ultimamente, que é o fenômeno do polimorfismo, definido como a capacidade de um mesmo composto se arranjar de duas ou mais formas distintas no estado sólido, o que pode causar diferenças nas suas propriedades físicas e, consequentemente, acarretar sérios problemas para quem se utiliza destes medicamentos devido a variações inadvertidas da concentração sérica do IFA. O alendronato de sódio é um fármaco muito utilizado para o tratamento da osteoporose, doença relacionada com o desgaste do tecido ósseo e que acometem, em sua maioria, mulheres pós-menopausa. A literatura tem reportado diferentes polimorfos, ou formas sólidas, desse fármaco. Nesse trabalho foram estudadas duas dessas formas cristalinas, a anidra e a triidratada. Os estudos realizados demonstraram que as técnicas de DRXP (difração de raios X por pó), IV (infravermelho), DSC (calorimetria exploratória diferencial) e TG/DTA (análise termogravimétrica diferencial) foram capazes de, individualmente, diferenciar as duas formas. Assim, escolheu-se a DRXP para o estudo de duas amostras de matéria-prima e três medicamentos comerciais o referência (R), genérico (G) e o Similar (S) do alendronato de sódio. Os resultados obtidos comprovaram que a forma presente nas cinco amostras era a triidratada, a qual é a forma cristalina preconizada pela USP 34. Os resultados comprovaram ainda não haver indícios da presença da forma anidra. Com a avaliação de interconversão de fases entre as formas notou-se que a conversão da forma triidratada em anidra ocorre de forma mais rápida do que o mencionado na literatura e também a conversão da forma anidra em triidratada ocorre de maneira instantânea quando em presença de água. Os resultados mostraram ainda que a interconversão de fase se dá com modificação da estrutura cristalina. Assim, nesse trabalho foi proposto, pela primeira vez, um mecanismo de transição de fase cristalográfica envolvendo o processo de hidratação/desidratação do alendronato de sódio. Outro resultado relevante dessa dissertação foi à proposta de um método de quantificação alternativo do alendronato de sódio por meio de fotometria de chama. O método desenvolvido e validado, foi posteriormente aplicado no estudo da solubilidade em equilíbrio e da dissolução intrínseca discriminatória das duas formas do alendronato de sódio. Entre os meios testados, observou-se diferença significativa da solubilidade em equilíbrio entre as duas formas apenas em tampão acetato pH 6,0 (isento de íons sódio). Nesse meio foi realizada a dissolução intrínseca que mostrou ser discriminatório entre as formas.
Acesso aberto (Open Access)
Formas sólidas dos ingredientes farmacêuticos ativos (IFA) doxazosina e fluconazol e seu impacto em propriedades farmacêuticas
(Universidade Federal de Alfenas, 2019-10-04) Gonzaga, Edeilson Vitor; Doriguetto, Antônio Carlos; Freitas, Jennifer Tavares Jacon; Diniz, Renata; Araújo, Magali Benjamim De; Pereira, Gislaine Ribeiro
O tema dessa tese de doutorado contempla os desafios e oportunidades proporcionados pelos diferentes arranjos supramoleculares que um Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA) pode adotar no estado sólido, incluindo sólidos amorfos e formas cristalinas mono e multicomponentes e seus polimorfos. Em específico, este trabalho teve como objetivo estudar algumas formas sólidas dos IFA doxazosina (DXZ) e fluconazol (FLU), constituintes de medicamentos usados no tratamento de hiperplasia prostática benigna e infecções fúngicas, respectivamente. A motivação inicial para se trabalhar com esses IFA foi o número expressivo de formas cristalinas, incluindo polimorfos, hidratos e sais, reportados na literatura, muitas sem estrutura cristalina reportada e/ou comparação de suas propriedades físico-químicas de interesse farmacêutico. Neste trabalho foi determinada pela primeira vez a estrutura cristalina da base livre da DXZ (DXZ-BL), a qual teve sua solubilidade em equilíbrio, em diferentes meios aquosos, comparada com dois polimorfos conhecidos do mesilato de DXZ (DXZM) (forma salina utilizada em medicamentos): as formas H e A. Os resultados mostraram que as três formas comparadas neste estudo são insolúveis ou muito pouco solúveis em intervalos de pH neutro a ligeiramente ácido. A DXZ-BL apresentou solubilidade significativa apenas no meio ácido, mas inferior aos valores obtidos para o DXZM-H e DXZM-A, o que justifica a necessidade de usar a forma salina para melhorar a solubilidade do IFA. Por meio da comparação de suas solubilidades e ponto de fusão (estabelecido por calorimetria exploratória diferencial (DSC)), o DXZM-A mostrou-se mais estável do que o DXZM-H, o que se leva a sugerir a utilização do DXZM-A como polimorfo mais adequado para formulações sólidas desse medicamento. Para o FLU, demostrou-se que as matérias-primas (IFA) e algumas formulações do FLU estudadas nesse trabalho são/contém misturas físicas binárias constituídas do polimorfo 5 (FLU-5), e da forma monoidratada do FLU (FLU-H2O). Os estudos de estabilidade realizados em zona climática IV-b (Brasil) mostraram que os IFA e as formulações contendo mistura de FLU-5 + FLU-H2O tendem a ter o FLU-5 convertido ao FLU-H2O. A coexistência dessas fases e a conversão de fase observada motivou a realização de um estudo térmico partindo-se do FLU-H2O puro, o qual foi obtido, de maneira inovadora nesse trabalho, por meio de moagem mecânica (mecanoquímica) assistida por adição de solvente (água) à uma das matérias-primas contendo FLU-5 + FLU-H2O. O estudo térmico realizado confirmou que o anidrato formado a partir da desidratação via aquecimento do FLU-H2O é o FLU-5. Mostrou-se ainda que o FLU-5 funde sem decomposição e que a solidificação do FLU fundido leva a formação de um sólido amorfo (FLU-amorfo) que se transforma novamente em FLU-5 se submetido a outro aquecimento. As temperaturas de cada transição foram estabelecidas por DSC e as fases formadas identificadas por difração de raios X por policristais (DRXP). Adicionalmente, foi demostrada a formação de uma fase cristalina anidra metaestável do FLU (um novo polimorfo, FLU-10) obtida a partir do envelhecimento do FLU amorfo (material fresco da solidificação do FLU fundido) com estrutura isomórfica ao FLU-H2O (exceto pela presença de água). Finalmente, foi realizado um estudo comparando a solubilidade em equilíbrio de uma das matérias-primas do FLU (MP-FLU = FLU-5 + FLU-H2O), do FLU-5 puro, do FLU-H2O puro e do FLU-amorfo, sendo demostrado não haver diferença significativa de solubilidade entre as formas no mesmo meio. Foi ainda demonstrado que o FLU-5 e o anidrato isomórfico ao FLU-H2O (FLU-amorfo) contido nas amostras originais se transformam no FLU-H2O durante o experimento de solubilidade. Esses resultados sugerem que tanto o FLU-5 quanto o FLU-H2O ou a mistura destes podem ser usados para preparar ou estar presentes em formulações do FLU, considerando a biodisponibilidade esperada no fármaco.