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Acesso aberto (Open Access)
Efeito citotóxico do composto YM-155 em linhagens derivadas de leucemia linfóide aguda de células T
(Universidade Federal de Alfenas, 2016-07-18) Oliveira, Leilane Sales De; Oliveira, Jaqueline Carvalho De; Annichini, Marisa Sol Brassesco; Sperandio, Felipe Fornias
A leucemia linfóide aguda de células T (LLA-T) é um tipo agressivo de câncer hematológico que surge a partir da transformação maligna de progenitores de células T. Apesar do progresso significativo no tratamento atual, os desafios concentram-se na morbidade após os regimes de quimioterapia convencionais e na sobrevida pós-recaída. Além disso, os pacientes com LLA-T apresentam pior prognóstico quando comparados àqueles com precursores de células B, consequentemente, novas abordagens terapêuticas ainda se fazem necessárias para aprimorar os resultados naquele subtipo. YM-155 é um derivado imidazólico originalmente classificado como supressor transcricional de survivina e tem demonstrado potente efeito antiproliferativo sobre uma grande variedade de tumores humanos, porém a atividade desse composto ainda é pouco explorada em linhagens de células T. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de YM-155 no crescimento e morte celular em linhagens de LLA-T infantil. O presente estudo demonstrou que YM-155 exibiu atividade antiproliferativa e potente efeito indutor de apoptose nessas células, na qual a linhagem JURKAT mostrou ser mais sensível ao tratamento em relação a CCRF-CEM, apresentando o valor de CI50, respectivamente, 73,11 ± 7,65 nM e 2,17 ± 0,08 μM. Além disso, YM-155 diminuiu significativamente a capacidade de formação de colônias e induziu o bloqueio do ciclo celular da CCRF-CEM na fase S e, na linhagem JURKAT, diminuiu substancialmente a população em G2/M e aumentou a fração Sub-G1. No entanto, em ambas, não foi observada a inibição da expressão de survivina após tratamento com YM-155, assim como a inibição da expressão dos genes VEGF e Bcl-xL, o que sugere que esse composto, em linhagens LLA-T mutadas para TP53, esteja atuando de forma independe da inibição de survivina e do fator de transcrição SP-1. Conclui-se que YM-155 é eficaz na redução do crescimento e aumento de morte celular, portanto representa um agente antitumoral promissor em linhagens de leucemia linfóide aguda de células T.
Acesso aberto (Open Access)
Papel do WT161, inibidor específico da hdac6, sobre a progressão tumoral e instabilidade cromossômica em glioblastoma
(Universidade Federal de Alfenas, 2025-02-07) Oliveira, Leilane Sales De; Gamero, Angel Mauricio Castro; Silva, Luciana Maria; Vieira, Társis Antônio Paiva; Leopoldino, Andreia Machado; Oliveira Júnior, Robson José De
O Glioblastoma (GBM) é considerado a forma mais agressiva e comum de tumores cerebrais em adultos, e de pior prognóstico com uma sobrevida média de cerca de quinze meses. Atualmente, o tratamento do GBM envolve ressecção cirúrgica seguido por radioterapia concomitante à administração de temozolomida (TMZ), porém a heterogeneidade genética e celular e/ou a falha das vias de reparo de DNA nesse tipo tumoral conferem elevada resistência ao quimioterápico. Dessa forma, faz-se necessário o aprimoramento das estratégias das terapias convencionais. O controle epigenético aberrante é um evento precoce da progressão tumoral, na qual a enzima histona desacetilase 6 (HDAC6) desempenha um papel crucial modulando a função de proteínas histônicas, além de proteínas não histônicas e fatores de transcrição tais como E2F, p53, c-Myc, NF-κB. Nesse contexto, surgem os inibidores de HDAC6 como possíveis agentes antitumorais, por exemplo o composto WT161, cujo potencial antiproliferativo tem sido evidenciado em alguns tipos de câncer, como retinoblastoma, osteosarcoma, mieloma múltiplo e câncer de mama. Assim, a presente pesquisa busca investigar a ação antitumoral de WT161 de forma isolada ou combinada com TMZ sobre a progressão tumoral e instabilidade cromossômica (CIN) em linhagens celulares de GBM, U251, U87 (sensíveis à TMZ) e T98G (resistente à TMZ). A avaliação da eficiência antiproliferativa de WT161 se deu utilizando o ensaio com MTT. Na análise de combinação de drogas foram empregadas diferentes estratégias de administração (simultânea e sequencial), baseadas no método de Chou-Talalay. WT161 diminuiu significativamente a proliferação celular das linhagens de GBM de forma isolada, e de forma sinérgica, quando combinado de forma simultânea com TMZ, para todas as células investigadas. Os ensaios de clonogenicidade mostraram que a capacidade das células formarem colônias foi eficientemente inibida pelo tratamento. De forma interessante, esses resultados ainda foram corroborados em modelos de cultura tridimensional (3D) das células U251 e T98G. Além disso, WT161 provocou apoptose e parada do ciclo celular na fase G2/M, além de reduzir significativamente a atividade migratória (2D e 3D) e invasiva das linhagens de GBM. Esses dados foram acompanhados com o aumento da expressão da proteína α-tubulina acetilada comprovando a efetiva inibição de HDAC6, aumento da clivagem da proteína marcadora de apoptose PARP e redução dos níveis de β-catenina, após exposição a WT161. Desde o ponto de vista cromossômico, WT161 induziu aumento significativo da quantidade de micronúcleos, pontes nucleoplasmáticas, metáfases desalinhadas e fusos multipolares, além de promover aneuploidia nas células T98G, identificados pelo ensaio de micronúcleos com bloqueio de citocinese, ensaio de erros mitóticos, e hibridização in situ por fluorescência (FISH), demonstrando o aumento da CIN dessas células após inibição de HDAC6. Finalmente, WT161 alterou a dinâmica metabólica da linhagem T98G. Destacamos assim, o importante papel biológico de HDAC6 sobre o fenótipo neoplásico, afetando especialmente os perfis de progressão tumoral e CIN, e apontamos o potencial terapêutico de WT161 como promissor agente anti-GBM.