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Acesso aberto (Open Access)
Efeito citotóxico do composto YM-155 em linhagens derivadas de leucemia linfóide aguda de células T
(Universidade Federal de Alfenas, 2016-07-18) Oliveira, Leilane Sales De; Oliveira, Jaqueline Carvalho De; Annichini, Marisa Sol Brassesco; Sperandio, Felipe Fornias
A leucemia linfóide aguda de células T (LLA-T) é um tipo agressivo de câncer hematológico que surge a partir da transformação maligna de progenitores de células T. Apesar do progresso significativo no tratamento atual, os desafios concentram-se na morbidade após os regimes de quimioterapia convencionais e na sobrevida pós-recaída. Além disso, os pacientes com LLA-T apresentam pior prognóstico quando comparados àqueles com precursores de células B, consequentemente, novas abordagens terapêuticas ainda se fazem necessárias para aprimorar os resultados naquele subtipo. YM-155 é um derivado imidazólico originalmente classificado como supressor transcricional de survivina e tem demonstrado potente efeito antiproliferativo sobre uma grande variedade de tumores humanos, porém a atividade desse composto ainda é pouco explorada em linhagens de células T. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de YM-155 no crescimento e morte celular em linhagens de LLA-T infantil. O presente estudo demonstrou que YM-155 exibiu atividade antiproliferativa e potente efeito indutor de apoptose nessas células, na qual a linhagem JURKAT mostrou ser mais sensível ao tratamento em relação a CCRF-CEM, apresentando o valor de CI50, respectivamente, 73,11 ± 7,65 nM e 2,17 ± 0,08 μM. Além disso, YM-155 diminuiu significativamente a capacidade de formação de colônias e induziu o bloqueio do ciclo celular da CCRF-CEM na fase S e, na linhagem JURKAT, diminuiu substancialmente a população em G2/M e aumentou a fração Sub-G1. No entanto, em ambas, não foi observada a inibição da expressão de survivina após tratamento com YM-155, assim como a inibição da expressão dos genes VEGF e Bcl-xL, o que sugere que esse composto, em linhagens LLA-T mutadas para TP53, esteja atuando de forma independe da inibição de survivina e do fator de transcrição SP-1. Conclui-se que YM-155 é eficaz na redução do crescimento e aumento de morte celular, portanto representa um agente antitumoral promissor em linhagens de leucemia linfóide aguda de células T.
Embargo
Papel do WT161, inibidor específico da hdac6, sobre a progressão tumoral e instabilidade cromossômica em glioblastoma
(Universidade Federal de Alfenas, 2025-02-07) Oliveira, Leilane Sales De; Gamero, Angel Mauricio Castro; Silva, Luciana Maria; Vieira, Társis Antônio Paiva; Leopoldino, Andreia Machado; Oliveira Júnior, Robson José De
O Glioblastoma (GBM) é considerado a forma mais agressiva e comum de tumores cerebrais em adultos, e de pior prognóstico com uma sobrevida média de cerca de quinze meses. Atualmente, o tratamento do GBM envolve ressecção cirúrgica seguido por radioterapia concomitante à administração de temozolomida (TMZ), porém a heterogeneidade genética e celular e/ou a falha das vias de reparo de DNA nesse tipo tumoral conferem elevada resistência ao quimioterápico. Dessa forma, faz-se necessário o aprimoramento das estratégias das terapias convencionais. O controle epigenético aberrante é um evento precoce da progressão tumoral, na qual a enzima histona desacetilase 6 (HDAC6) desempenha um papel crucial modulando a função de proteínas histônicas, além de proteínas não histônicas e fatores de transcrição tais como E2F, p53, c-Myc, NF-κB. Nesse contexto, surgem os inibidores de HDAC6 como possíveis agentes antitumorais, por exemplo o composto WT161, cujo potencial antiproliferativo tem sido evidenciado em alguns tipos de câncer, como retinoblastoma, osteosarcoma, mieloma múltiplo e câncer de mama. Assim, a presente pesquisa busca investigar a ação antitumoral de WT161 de forma isolada ou combinada com TMZ sobre a progressão tumoral e instabilidade cromossômica (CIN) em linhagens celulares de GBM, U251, U87 (sensíveis à TMZ) e T98G (resistente à TMZ). A avaliação da eficiência antiproliferativa de WT161 se deu utilizando o ensaio com MTT. Na análise de combinação de drogas foram empregadas diferentes estratégias de administração (simultânea e sequencial), baseadas no método de Chou-Talalay. WT161 diminuiu significativamente a proliferação celular das linhagens de GBM de forma isolada, e de forma sinérgica, quando combinado de forma simultânea com TMZ, para todas as células investigadas. Os ensaios de clonogenicidade mostraram que a capacidade das células formarem colônias foi eficientemente inibida pelo tratamento. De forma interessante, esses resultados ainda foram corroborados em modelos de cultura tridimensional (3D) das células U251 e T98G. Além disso, WT161 provocou apoptose e parada do ciclo celular na fase G2/M, além de reduzir significativamente a atividade migratória (2D e 3D) e invasiva das linhagens de GBM. Esses dados foram acompanhados com o aumento da expressão da proteína α-tubulina acetilada comprovando a efetiva inibição de HDAC6, aumento da clivagem da proteína marcadora de apoptose PARP e redução dos níveis de β-catenina, após exposição a WT161. Desde o ponto de vista cromossômico, WT161 induziu aumento significativo da quantidade de micronúcleos, pontes nucleoplasmáticas, metáfases desalinhadas e fusos multipolares, além de promover aneuploidia nas células T98G, identificados pelo ensaio de micronúcleos com bloqueio de citocinese, ensaio de erros mitóticos, e hibridização in situ por fluorescência (FISH), demonstrando o aumento da CIN dessas células após inibição de HDAC6. Finalmente, WT161 alterou a dinâmica metabólica da linhagem T98G. Destacamos assim, o importante papel biológico de HDAC6 sobre o fenótipo neoplásico, afetando especialmente os perfis de progressão tumoral e CIN, e apontamos o potencial terapêutico de WT161 como promissor agente anti-GBM.