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Acesso aberto (Open Access)
Participação de neurotransmissores atípicos (endocanabinoides e sulfeto de hidrogênio) no comportamento doentio em ratos
(Universidade Federal de Alfenas, 2020-10-22) Oliveira, Merelym Ketterym De; Paiva, Alexandre Giusti; Del Grande, Beatriz De Carvalho Borges; Branco, Luiz Guilherme De Siqueira; Cutti, Bruna Kalil; Souza, Giovane Galdino De
Lipopolissacarídeo é um componente da parede celular de bactérias gram- negativas, o qual é reconhecido por células imunes. Injeções periféricas desta toxina são capazes de mimetizar uma infecção, gerando um processo inflamatório. Em resposta às alterações a nível imunológico e endócrino frente a um estímulo infeccioso-inflamatório, observamos mudanças comportamentais e termorregulatórias no animal, conhecidas como comportamento doentio. Diante deste quadro, agentes moduladores da resposta inflamatória desempenham um papel importante. O sistema endocanabinoide e o neurotransmissor gasoso, sulfeto de hidrogênio (H2S), considerados neurotransmissores atípicos, tem sido abordados por participarem de diversas atividades fisiológicas associadas à regulação da homeostase, contração vascular, efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, antiapoptóticos, antidepressivos e ansiolíticos. Diante disso, o objetivo do presente estudo, foi avaliar a participação dos neurotransmissores atípicos nas alterações comportamentais e neuroimunes observadas durante o comportamento doentio. Inicialmente, selecionamos a dose de LPS, para tal, realizamos uma curva dose-resposta e através de testes comportamentais, selecionamos a dose de 200 µg/Kg para nosso estudo. Em seguida, os animais foram submetidos à estereotaxia e após sete dias, passaram por 2 partes distintas. Na Parte I, os animais receberam AM251 (antagonista de canabinóide), ou WIN55,212-2 (agonista de canabinóide), ou VDM (inibidor da recaptação de canabinóide), ou veículo (V) intracerebroventricular (i.c.v.) e 15 minutos após injetamos intraperitonealmente (i.p.) salina (S) ou LPS (200 µg/ Kg). Passadas duas horas, submetemos os animais aos testes de: campo aberto (CA), ingestão alimentar (IA) e nado forçado (NF). Os animais da Parte II, também passaram pelo procedimento cirúrgico e após sua recuperação (5-7 dias), receberam Na2S (doador de H2S), ou Aminooxiacetato (AOA, inibidor da enzima CBS) ou veículo (V) i.c.v. e imediatamente em seguida, injetamos i.p. salina ou LPS. Após duas horas, submetemos os animais dos testes de: campo aberto (CA), ingestão alimentar (IA), interação social (IS) e nado forçado (NF), porém nesta segunda parte, coletamos o plasma dos animais, a fim de quantificar as citocinas plasmáticas e uma estrutura encefálica, o córtex pré- frontal, visando realizar a técnica de Western Blotting, para quantificar a expressão de GFAP em animais pré-tratados com H2S ou AOA, durante a endotoxemia. Os animais da Parte I, apresentaram uma redução na ingestão alimentar nos grupos tratados com V+LPS, AM251+LPS e VDM+LPS em relação ao controle. Contudo, nos animais tratados com WIN+LPS, observamos um aumento da ingestão em relação ao grupo que recebeu V+LPS. Nos testes de CA e NF, apenas aqueles que receberam V+LPS e AM251+LPS apresentaram uma diferença significativa em relação ao grupo V+S, onde observamos redução da distância percorrida no aparato e aumento de tempo de imobilidade, respectivamente, o que nos permitiu sugerir que o sistema endocanabinoide, via receptores CB1, não participa da modulação do comportamento doentio. Já, nos animais da Parte II, o grupo tratado com V+LPS apresentou redução da distância percorrida e aumento do tempo de imobilidade no CA, redução do tempo de interação total na IS, aumento do tempo de imobilidade e redução do tempo de nado no NF e redução da ingestão alimentar em relação ao grupo V+S. Esse quadro também foi observado no grupo de animais que receberam AOA+LPS. Naqueles que receberam Na2S+LPS observamos aumento do tempo de interação total na IS, redução do tempo de imobilidade no NF e aumento da ingestão alimentar, contudo não notamos diferença significativa nos parâmetros analisados no CA, em relação ao grupo controle. Quanto às citocinas, TNF-α e IL1β, observamos um aumento de suas concentrações plasmáticas em todos os grupos quando comparados ao grupo controle. No que diz respeito à expressão de GFAP, notamos um aumento da expressão desta proteína nos grupos V+LPS e AOA+LPS, contudo o H2S foi capaz de prevenir o aumento da expressão de GFAP induzido pelo LPS. Estes resultados demonstram que o pré-tratamento com a Na2S (doador de H2S, i.c.v.), antes da aplicação i.p. de LPS, foi capaz de prevenir as alterações comportamentais e a ativação astrocitária frente ao desafio imunológico, nos permitindo sugerir que o sulfeto de hidrogênio pode influenciar a manifestação do comportamento doentio.
Acesso aberto (Open Access)
Sickness behavior em camundongos pré-tratados com inibidor da HMG-CoA Redutase
(Universidade Federal de Alfenas, 2016-03-14) Oliveira, Merelym Ketterym De; Paiva, Alexandre Giusti; Silva, Marcelo Lourenço Da; Ceron, Carla Speroni
Comportamento doentio (sickness behavior) é a expressão usada para definir o conjunto das alterações comportamentais que são desencadeadas durante um processo infeccioso. Além disso, estas alterações são consideradas como respostas adaptativas do animal com a finalidade de combater a infecção, propiciando desta forma, um ambiente apropriado ao estabelecimento de uma resposta imune eficaz e desfavorável ao patógeno. Diversos estudos tem abordado os efeitos pleiotrópicos da sinvastatina, isto é, efeitos que estão além de sua função hipocolesterolêmica. Dentre estes efeitos, podemos citar sua ação antioxidante, anti-inflamatória, imunomoduladora e antitrombogênica. Partindo dessas assertivas, o intuito deste trabalho foi investigar a influência da sinvastatina sobre o comportamento doentio. Inicialmente, testamos as doses de 100, 200 e 500 µg/Kg de lipopolissacarídeo (LPS), 2, 6 e 24 horas após a aplicação. Feito isso, os camundongos Swiss foram pré-tratados durante sete dias com veículo ou Sinvastatina 10 mg/Kg ou Sinvastatina 40 mg/Kg através de gavagem (p.o.) e no oitavo dia, receberam a dose de 200 µg/kg de LPS ou solução salina (i.p.) e as respostas comportamentais foram avaliadas após 2 horas. Nos camundongos pré-tratados com a sinvastatina 10 mg/Kg, não observamos diferença significativa em relação ao grupo veículo+LPS em nenhum dos aparatos e parâmetros analisados. Contudo, nos animais pré-tratados com a sinvastatina 40 mg/Kg observou-se redução do tempo de latência e aumento no número de cruzamentos e do tempo de permanência no lado claro no Teste Claro-Escuro, diminuição do número de floatings no Nado Forçado e do tempo de imobilidade no Teste de Suspensão pela Cauda e aumento do número de cruzamentos centrais, periféricos e totais e de rearings no Teste de Campo Aberto. Quanto aos níveis séricos das citocinas dosadas, notamos que o pré-tratamento com a sinvastatina nas doses de 10 e 40 mg/Kg, não foi capaz de atenuar o aumento de TNF-α induzido pelo LPS, todavia, as concentrações plasmáticas de IL-1β, apresentaram-se aumentadas com o pré-tratamento com a sinvastatina 10 mg/Kg e reduzidas quando os animais foram pré-tratados com a sinvastatina 40 mg/Kg. Na telemetria, pudemos notar uma hipotermia branda seguida de febre em animais que receberam veículo+LPS e sinvastatina 10+LPS. Já em animais que receberam sinvastatina 40+LPS, observamos a hipotermia, porém não seguida de quadro febril. Estes resultados demonstram que o pré-tratamento com a sinvastatina 40 mg/Kg (durante 7 dias), antes de aplicação i.p. de LPS, é capaz de modificar as respostas comportamentais ao desafio imunológico, sugerindo que este fármaco influencia a manifestação do comportamento doentio durante a endotoxemia.
Sickness behavior is the term used to define the set of behavioral changes that are triggered during an infectious process. Furthermore, these changes are considered the animal's adaptive responses in order to fight the infection, providing thereby an environment suitable for the establishment of an effective and unfavorable immune response to the pathogen. Several studies have addressed the pleiotropic effects of simvastatin, ie, effects that are beyond their hypocholesterolemic function. Among these effects, we can mention its antioxidant, anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-thrombogenic action. Based on these assertions, the aim of this study was to investigate the influence of simvastatin on the sickness behavior. Initially, we tested doses of 100, 200 and 500 ug / kg of lipopolysaccharide (LPS), 2, 6 and 24 hours after application. Then, the Swiss mice were pre-treated for seven days with vehicle or Simvastatin 10 mg/kg or Simvastatin 40 mg/kg via gavage (p.o.) and on the eighth day, they received a dose of 200 µg/kg LPS or solution saline (i.p.) and behavioral responses were evaluated after 2 hours. In mice pretreated with simvastatin 10 mg/kg, no significant difference from the vehicle+LPS group in any of the apparatuses and analyzed parameters. However, in animals pretreated with simvastatin 40mg/kg there was a reduction of latency and increase in the number of crossings and the time spent in the light side in Bright-Dark Test, decreased floatings number in Forced Swimming and the immobility time in Tail Suspense Test and increased number of central, peripheral and total crossings and rearings in Open Field Test. The serum levels of the measured cytokines, we note that pre-treatment with simvastatin at doses of 10 and 40 mg/kg, was not able to attenuate the increase in TNF-α induced by LPS, however, the plasma concentrations of IL- 1β showed increased up to the pre-treatment with simvastatin 10 mg/kg and reduced when animals were pre-treated with simvastatin 40 mg/kg. In telemetry, we noticed a mild fever followed by hypothermia in animals that received LPS+vehicle and simvastatin 10+ LPS. Already in animals that received simvastatin 40+LPS, hypothermia observed but is not followed by fever. These results demonstrate that pre-treatment with simvastatin 40mg/kg (for 7 days) before application i.p. LPS is able to modify the behavioral responses to immune challenge, suggesting that this drug influences the manifestation of sickness behavior during endotoxemy.