Navegando por Autor "Raimundo, Breno Vilas Boas"

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Acesso aberto (Open Access)
Estudo de modelos experimentais aplicáveis à seleção de combinações de fármacos em avaliações pré-clínicas da doença de chagas
(Universidade Federal de Alfenas, 2019-12-16) Raimundo, Breno Vilas Boas; Castro, Lívia De Figueiredo Diniz; Francisco, Amanda Fortes; Caldas, Sérgio
Embora muitos avanços tenham sido realizados no âmbito da quimioterapia da doença de Chagas nos últimos anos, ainda não há tratamento com perfil satisfatório de eficácia e segurança para a fase crônica da infecção por Trypanosoma cruzi. O reposicionamento e a combinação de medicamentos têm se destacado como estratégias promissoras na busca de novas terapias. No entanto, paralelamente à busca por novas alternativas, é necessário aprimorar os modelos de avaliação pré-clínica existentes. Nesse sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos do ravuconazol em combinação com amiodarona sobre o desenvolvimento da infecção aguda por T. cruzi em diferentes modelos experimentais. Inicialmente foram realizados experimentos in vitro para determinar a toxicidade da combinação e a natureza da interação entre os fármacos sobre a infecção de células H9c2 pela cepa Y de T. cruzi. Posteriormente foram realizados experimentos in vivo utilizando diferentes linhagens de camundongos (Swiss e BALB/c) e cepas do parasito que apresentam graus variáveis de resistência ao tratamento etiológico (Y e Colombiana). Os animais infectados foram tratados a partir do 5o (cepa Y) ou 10o (cepa Colombiana) dia após a infecção durante 5 dias, por via oral, com ravuconazol (0,5mg/Kg) e amiodarona (50mg/Kg) em monoterapia e em combinação. Grupos controle contendo animais não infectados, infectados e não tratados, infectados e tratados com ravuconazol a 10mg/Kg ou benznidazol na dose de 100mg/Kg foram também incluídos. A parasitemia foi quantificada diariamente durante todo o período de realização do experimento. Cinco dias após o término do tratamento os animais foram eutanasiados e o coração coletado para análises histológicas. Os resultados obtidos permitiram confirmar a atividade tripanossomicida dos fármacos e identificar efeito aditivo resultante da combinação entre amiodarona e ravuconazol in vitro, na ausência de toxicidade adicional. In vivo, a amiodarona não foi eficiente em controlar a infecção pelas diferentes cepas do parasito, já o efeito do ravuconazol sobre a cepa Y foi dependente da dose e da linhagem de camundongo utilizada; enquanto a 10 mg/Kg o azólico suprimiu a parasitemia dos animais infectados pela cepa Y em ambas as linhagens, o efeito da subdose em controlar o parasitismo foi significativamente menor nos BALB/c. Por outro lado, a terapia combinada foi efetiva em reduzir a área sob a curva de parasitemia comparativamente às monoterapias, independente da linhagem de camundongo, sugerindo interação positiva entre os fármacos. Curiosamente, o ravuconazol em subdose reduziu drasticamente a parasitemia dos camundongos infectados pela cepa Colombiana enquanto a combinação não induziu benefício adicional. A avaliação histopatológica do tecido muscular cardíaco mostrou que a utilização combinada de ravuconazol e amiodarona, ao contrário das monoterapias nas mesmas doses, amenizou os danos provocados pela infecção, independente da cepa do parasito ou da linhagem do hospedeiro. Os dados obtidos permitem concluir que a estratégia experimental adotada foi eficiente para avaliar a interação entre os fármacos e sugerem que a linhagem BALB/c constitui um modelo mais estringente para estudos pré-clínicos na quimioterapia da doença de Chagas. Ainda, o ravuconazol e amiodarona combinados apresentam efeito superior às monoterapias em reduzir o parasitismo e prevenir as lesões cardíacas decorrentes da infecção.