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Acesso aberto (Open Access)
Busca in silico de novos protó1pos moleculares para inibição da proteína cinase c iota explorando o desenho de líderes baseado em fragmentos
(Universidade Federal de Alfenas, 2023-09-11) Santos, Leandro Marcos; Silveira, Nelson José Freitas Da; Azevedo Júnior, Walter Filgueira De; Canduri, Fernanda; Virtuoso, Luciano Sindra; Silva, José Maurício Schneedorf Da
O paradigma do desenho de compostos-líderes baseado em fragmentos moleculares é uma estratégia recente e prolífera da Química Medicinal. Na última década, sete moléculas oriundas desta abordagem foram promovidas a fármacos para a quimioterapia de cânceres perniciosos. A implementação de protocolos in silico, particularmente a simulação de docking molecular, contribuiu decisivamente para o sucesso de alguns desses fluxos de trabalho, e agregou indiscutivelmente maiores vantagens ao desenho racional de novos ligantes partindo de fragmentos. A proteína cinase c iota (PKCι) é um biomarcador implicado em várias disfunções humanas, e vem recebendo merecida atenção para o desenvolvimento de novos inibidores. As estruturas cristalográficas reportadas para esta cinase corroboram o bolso de ligação do ATP como uma das principais cavidades para ancoragem de ligantes de pequenas moléculas. Preliminarmente, a inspeção visual minuciosa deste sítio de ligação sugeriu que importantes hotspots foram subexplorados no modo de ligação estabelecido com o inibidor submicromolar AFU601, cocristalizado na estrutura PDB ID: 6ILZ. O desenho racional de novos inibidores virtuais, partindo de um fragmento central contendo o núcleo 7-azaindol, possibilitou a exploração otimizada destes hotspots, e permitiu interações mais exergônicas, com melhorias significativas na energia de ligação e afinidade. No total, 592 ligantes inéditos tiveram suas propriedades físico-químicas e biológicas preditas por diferentes ferramentas computacionais. Além do aspecto farmacodinâmico, o perfil farmacocinético destes compostos foi investigado no ambiente virtual. A seletividade das melhores moléculas pela PKCι foi avaliada in silico frente a outras cinases do quinoma humano, e estes ligantes com a melhor combinação de propriedades drug-like foram submetidos a ensaios preditivos de acessibilidade e viabilidade sintéticas. Os compostos mais promissores foram iterativamente aprimorados em etapas subsequentes de otimização estrutural guiada por docking, e seus resultados satisfatórios encorajam a síntese química de amostras físicas para ensaios biológicos em modelos experimentais de doenças PKCι-dependentes.
Acesso aberto (Open Access)
Clortalidona (CTD): polimorfismo, enantiomeria e substâncias relacionadas
(Universidade Federal de Alfenas, 2014-07-16) Santos, Leandro Marcos; Doriguetto, Antônio Carlos; Ellena, Javier Alcides; Trevisan, Marcello Garcia
Neste trabalho serão apresentados os quatro polimorfos do fármaco diurético e anti-hipertensivo Clortalidona, (RS)-2-Cloro-5-(1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)benzeno-1-sulfonamida (CTD), ressaltando que todos eles foram elucidados pelo Grupo de Cristalografia da UNIFAL-MG e que o polimorfo mais recentemente elucidado, forma II, é um resultado direto da condução deste trabalho de Mestrado. Será estabelecida uma correlação estrutura/propriedades do estado sólido para explicar as diferenças nos resultados obtidos pela caracterização dos polimorfos I e II da CTD por Espectroscopia de absorção no Infravermelho (IV) e Análises térmicas (TG/DSC) com base nas características estruturais de ambos os polimorfos, evidenciando como o fenômeno do polimorfismo pode impactar e afetar as propriedades físico-químicas de um IFA sólido. Também serão apresentadas duas estruturas cristalinas inéditas do ácido 4’-cloro-3’-sulfamoilbenzofenona carboxílico (CCA), o qual é um produto de hidrólise da CTD e consiste em uma impureza inerente às suas formulações, mas que também é um composto biologicamente ativo e pode atuar como diurético. Além disso, serão apresentadas as rotas sintéticas que resultaram na formação do CCA e de outras duas substâncias relacionadas à CTD, bem como um estudo mecanístico que permite prever e propor a síntese de outros compostos.
In this work will be presented the four polymorphs of the diuretic and antihypertensive drug Chlorthalidone, (RS)-2-Chloro-5-(1-hydroxy-3-oxo2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)benzene-1-sulfonamide (CTD) , noting that all of them were elucidated by the Group of Crystallography of the UNIFAL-MG and polymorph recently elucidated , is a direct result of the conduct of this work of Science Master. There will be correlation structure/properties of solid state to explain the differences in results obtained by the characterization of polymorphs I and II of the CTD by infrared spectroscopy and thermal analysis based on the intrinsic structural features of both polymorphs, showing as the phenomenon of polymorphism can impact and affect the physicochemical properties of a drug. Two novel crystal structures of 4’-chloro-3’-sulfamoylbenzophenone carboxylic acid (CCA) will also be presented. This is a hydrolysis product of CTD and also a biologically active compound that can act as a diuretic. Furthermore, synthetic routes that resulted in the formation of CCA and two other CTD related substances will be presented, as well as a mechanistic study that allows predict and propose the synthesis of other related compounds.