Navegando por Autor "Silva, Mariana Gabriela Risola Da"

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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Desenvolvimento de candidatos à fármacos leishmanicidas: estudos computacionais por modelagem molecular e síntese química de novos derivados do safrol
    (Universidade Federal de Alfenas, 2020-11-30) Silva, Mariana Gabriela Risola Da; Veloso, Márcia Paranho; Silveira, Nelson José Freitas Da; Dias, Danielle Ferreira
    A Leishmaniose, em suas diferentes formas clínicas, consiste em uma doença tropical negligenciada, causada por diversas espécies do protozoário do gênero Leishmania. Com alta incidência mundial, atinge principalmente países em desenvolvimento e é considerada um problema de saúde pública em Minas Gerais e em todo o Brasil, por apresentar um alto grau de morbidade e mortalidade além de um escasso arsenal terapêutico. Os parasitos da espécie Leishmania possuem enzimas essenciais ao crescimento e à viabilidade celular que podem ser investigados como alvo de novos fármacos. Neste sentido, o seguinte estudo buscou analisar uma série de moléculas que apresentem um perfil de afinidade em alvos moleculares relacionados à Leishmaniose, utilizando ferramentas da Modelagem Molecular, bem como o planejamento e síntese de substâncias inéditas candidatas a fármacos leishmanicidas. Os éteres oxímicos, classe de substâncias estudadas, foram escolhidos com base no fato de derivados oxímicos possuírem diversas atividades biológicas conhecidas (inclusive protozoicida), assim como o material de partida Safrol, que possui ação antifúngica. Por meio dos estudos de Modelagem Molecular, foi possível avaliar os perfis de afinidade entre as substâncias propostas com alvos biológicos selecionados: a CRK3 e rCPB2.8 de Leishmania que vem sendo bastante discutidas como essenciais para a viabilidade celular do parasito. As enzimas foram previstas pela técnica de modelagem molecular por homologia utilizando um template e multiplos templates, respectivamente, devido à ausência de uma estrutura cristalográfica desta proteína em banco de dados. O estudo permitiu verificar que as moléculas propostas apresentaram um perfil de afinidade pelas enzima de estudo. Três derivados oxímicos (MS-05i, MS-05a e MS-05f) apresentaram alta afinidade pela enzima CRK3, maior que o fármaco Pentamidina utilizado atualmente no tratamento da doença. No caso da enzima rCPB2.8, os ligantes que portavam átomos bastante eletronegativos (MS-05b e MS-05g) apresentaram alta afinidade pelos aminoácidos do sítio catalítico, além das distâncias atômicas entre o ligante e os resíduos do sítio ativo da enzima sugerirem uma possível ligação covalente, que seria essencial para atividade inibitória enzimática. Os resultados dos estudos computacionais corroboraram a síntese química da série de éteres oxímicos derivados do Safrol, contendo como substituintes grupamentos doadores e retiradores de elétrons e de diferentes eletronegatividade e volume, levando-se em consideração o planejamento de uma rota sintética simples e reprodutível. A série de derivados foi obtida com rendimentos reacionais satistatórios e suas estruturas foram elucidadas utilizando ferramentas espectroscópicas. A série de moleculas derivadas do Safrol serão avaliadas farmacologicamente em projeto complementar.