Mestrado em Ciências Fisiológicas

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Acesso aberto (Open Access)
Avaliação da participação dos receptores TLR4 na nocicepção induzida por peptídeos da porção Spike da SARS-CoV2 em camundongos
(Universidade Federal de Alfenas, 2024-02-08) Silva, Bruno Eduardo Gabriel Da; Souza, Giovane Galdino De; Veras, Flavio Prostasio; Garcia, Tayllon Dos Anjos
O coronavírus 2019 (COVID-19) é uma doença infecciosa altamente transmissível causada pela síndrome aguda respiratória grave coronavírus 2 (SARS-CoV 2) e tem causado graves problemas na saúde, economia e desenvolvimento dos países mundo afora levando, em casos extremos, à morte de milhares de pessoas. Sugere-se que a inflamação causada pela infecção possa desempenhar um importante papel no desenvolvimento da dor durante o período de incubação do vírus. Várias estruturas estão envolvidas na modulação dessa dor, por exemplo os neurônios e células da glia que, por sua vez, quando ativadas têm a capacidade de aumentar a expressão de receptores de ativação de vias intracelulares que culminam na liberação de mediadores pró–inflamatórios. A proteína Spike presente na superfície da subunidade S1 do vírus é responsável por se ligar ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE 2) e ativar a protease transmembrana serina 2 (TMPRSS2) provocando a entrada do RNA viral na célula do hospedeiro. Assim também acontece com outros tipos de receptores, como por exemplo o Toll like receptor 4 (TLR4) que tem como função o reconhecimento de padrões moleculares associados a danos e patógenos (DAMPS e PAMPS). Deste modo, o presente estudo investigou a participação na nocicepção induzida pelos peptídeos (PSPD2001, PSPD2002 e PSPD2003) presentes na proteína spike da SARS-CoV-2). Os peptídeos foram sintetizados e doados em colaboração com o Instituto de Química da Universidade Estadual Paulista, Campus Araraquara-SP. Para tal, foram utilizados camundongos machos C57BL/6 e C57BL/6 TLR4(-/-) pesando entre 20 e 25g. Foi utilizado o aparato von Frey filamentos para avaliação do limiar nociceptivo. Para a indução da nocicepção, os peptídeos foram administrados via intratecal (i.t) e o limiar nociceptivo foi avaliado 1h, 3h, 5h, 7h e 24h após a injeção. A participação do TLR4 foi investigada usando o antagonista LPS-RS administrado via intratecal (i.t). Para avaliar a participação da micróglia foi utilizado o inibidor minociclina, também administrado via intratecal. O ensaio de Western Blott foi utilizado para avaliar os níveis proteicos de TLR4 assim como o ensaio de ELISA para avaliar os níveis de TNF-α e IL-1β. Os resultados indicam a participação do TLR4 e micróglia na redução do limiar nociceptivo. O bloqueio do receptor TLR4 e a inibição da micróglia levou a reversão da nocicepção. Os resultados sugerem que os peptídeos da proteína Spike ativaram o receptor TLR4, aumentando os níveis de citocinas pró-inflamatórias e contribuindo para o desenvolvimento da dor.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação da participação do sistema endocanabinóide e células da glia na dor muscular controlada pelo exercício físico
(Universidade Federal de Alfenas, 2016-03-23) Santos, Rafaela Silva Dos; Souza, Giovane Galdino De; Reis, Luciana Maria Dos; Rodrigues, Maria Rita
A dor muscular afeta cerca de 11 a 24% da população mundial. É de origem multifatorial, podendo ser causada por fatores físicos, emocionais, psicológicos e sociais e é cada vez mais encontrada na prática clínica. Estudos tem demonstrado que o exercício físico é uma atividade que auxilia no controle da dor. Os receptores canabinóides do tipo 2 (CB2), expressos em tecidos periféricos e células inflamatórias, parecem estar envolvidos no controle da dor. Além disso, estudos tem demonstrado que tais receptores também estejam expressos no Sistema Nervoso Central, incluindo células microgliais. Sendo assim, o presente estudo investigou a participação de receptores CB2 e o envolvimento da micróglia espinal no controle da dor muscular por meio do exercício físico. Para isso, foram utilizados camundongos fêmeas da linhagem C57BL/6, pesando entre 20 a 25g. O limiar nociceptivo foi avaliado pelo teste de filamentos de Von frey e pelo teste da placa quente. O modelo de dor muscular foi induzido pela injeção intramuscular de carragenina no músculo gastrocnêmio direito. Para verificar os níveis de citocinas pró-inflamatórias, Il-1β e TNF-α, foi realizado o ensaio de ELISA. A dor muscular pode gerar inflamação com aumento da temperatura local, sendo assim, utilizamos a técnica de termografia para verificar as alterações na temperatura local dos animais. Foram utilizadas as drogas, AM630, para investigar a participação de receptores CB2; o MAFP, para avaliar a participação de endocanabinóides e a minociclina, para investigar o envolvimento da micróglia. Após a terceira semana de natação, os animais apresentaram uma redução da alodínia mecânica e da hiperalgesia térmica induzidas pela carragenina i.m. O AM630, reverteu a antinocicepção induzida pelo exercício, em ambos os testes nociceptivos. O MAFP inibiu a nocicepção muscular nos animais exercitados, apenas no teste da placa quente. A minociclina bloqueou a nocicepção apenas nos animais sedentários com dor muscular. Os resultados do ensaio de ELISA demonstraram que o exercício reduziu os níveis de TNF-α, os quais se encontraram aumentados nos animais com dor muscular que não foram exercitados. Já os níveis basais de IL-1β apresentaram reduzidos apenas nos animais submetidos ao modelo de dor muscular e que realizaram o treinamento físico. Por meio da análise termográfica, foi encontrado uma redução da temperatura local nos animais exercitados com dor muscular. A micróglia parece estar envolvida na termorregulação local dos animais com dor muscular exercitados, pois quando a micróglia foi bloqueada pela minociclina, a temperatura corporal nestes animais foi aumentada. Sendo assim, concluímos que o exercício inibe a dor muscular induzida pela carragenina, os receptores CB2 participam deste controle da dor e a micróglia parece estar envolvida na gênese e manutenção da dor muscular, com a liberação de citocinas pró-inflamatórias.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação do efeito de nanocápsulas de Polyε-caprolactona contendo artemisinina e da participação do receptor Toll like 4 e de células da glia espinais em um modelo de dor crônica pós-operatória em camundongos
(Universidade Federal de Alfenas, 2019-05-03) Elisei, Lívia Maria Silvestre; Souza, Giovane Galdino De; Giusti, Fabiana Cardoso Vilela; Veras, Flávio Protásio
A dor crônica pós-operatória (DCPO) é definida como uma dor crônica que se desenvolve ou aumenta de intensidade após um procedimento cirúrgico ou uma lesão tecidual, persiste além do processo de cicatrização e dura pelo menos 3 meses. As células gliais expressam o receptor Toll like 4 (TLR4) e a ativação do mesmo possui um papel importante na modulação da DCPO. A Artemisinina (ART) mostra ser um fármaco eficaz na inibição da via relacionada ao TLR4. Porém, a ART apresenta meia vida curta e baixa solubilidade em água e para auxiliar no processo de melhoramento da entrega do fármaco e facilitar a sua ação, a nanotecnologia se mostra como uma estratégia vantajosa. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito da nanocápsula de ART sobre a DCPO em camundongos, avaliando o envolvimento da de células da glia espinais e da participação do TLR4 espinal. Para isso, foram utilizados camundongos Swiss machos pesando entre 30 e 35 g. O modelo de incisão e retração da pele e músculo (IRPM) foi utilizado e adaptado para camundongos. Uma incisão de 1 cm foi feita na região medial da coxa do animal e uma outra incisão de 7 mm na camada muscular da coxa medial. A região superficial do músculo foi afastada através da inserção do micro retrator no local da incisão onde então eles foram retraídos em 10 mm, revelando a fáscia dos músculos adutores subjacentes. As drogas ART livre e ART nanocápsula foram administradas por via intratecal (i.t.) no 3º e 28º dia de pós-operatório (P.O) e a minociclina (inibidor de micróglia), o fluorocitrato (inibidor de astrócitos) e o lipopolissacarídeo de Rhodobacter sphaeroides (LPS-RS, antagonista do TLR4) foram administrados apenas no 3º P.O. A avaliação da nocicepção foi feita por meio do teste nociceptivo de von Frey filamentos. Os resultados demonstraram que a cirurgia de IRPM induziu hiperalgesia, que foi verificada do 1º ao 28º dia de P.O. A ART livre promoveu antinocicepção somente no 3º dia de P.O, que perdurou por 1 hora, o que não pôde ser observado na avaliação da mesma no 28º P.O. Já a nanocápsula de ART promoveu uma antinocicepção após 3 e 28 dias da cirurgia de IRPM, tendo um efeito mais prolongado (até 7 horas no 3º dia) em relação ao tempo de eficácia que a ART em sua forma livre O fluorocitrato não alterou a nocicepção induzida pela cirurgia de IRPM. Já o pré-tratamento com a minociclina ou com o LPS-RS reverteu a antinocicepção encontrada após o 3º dia de P.O. Assim, o presente estudo concluiu que a ART em nanocápsula foi mais eficaz em relação ao tempo de eficácia do que a ART livre no controle da dor induzida pela cirurgia de IRPM tanto em uma fase aguda quanto crônica. Além disso, foi verificado que a micróglia espinal, bem como o TLR4 pode estar envolvido na fase aguda da dor pós-operatória induzida pelo modelo de IRPM.
Chronic postoperative pain is defined as a chronic pain that develops or increases in intensity after a surgical procedure or a tissue injury, persists beyond the healing process and lasts for at least 3 months. The glial cells express the Toll Like Receptor 4 (TLR4) and activation thereof plays an important role in the modulation of DCPO. Artemisinin (ART) shows to be an effective drug in inhibiting the TLR4-related pathway. However, ART has a short half-life and low solubility in water and to aid in the process of improving drug delivery and facilitating its action, nanotechnology is an advantageous strategy. Thus, the objective of the present study was to investigate the effect of ART nanocapsule on DCPO in mice, evaluating the involvement of spinal glial cells and the participation of spinal TLR4. For this, male Swiss mice weighing between 30 and 35 g were used. The skin and muscle incision and retraction model (IRPM) was used and adapted for mice. A 1 cm incision was made in the medial region of the thigh of the animal and another incision of 7 mm in the muscular layer of the medial thigh. The superficial region of the muscle was removed by insertion of the microtractor at the incision site where they were then retracted by 10 mm, revealing the fascia of the underlying adductor muscles. The free ART and nanocapsule ART drugs were administered intrathecally (it) on the 3rd and 28th postoperative day (PO) and minocycline (microglial inhibitor), fluorocitrate (astrocyte inhibitor) and lipopolysaccharide of Rhodobacter sphaeroides (LPS-RS, TLR4 antagonist) were only administered in the 3rd PO. The nociception evaluation was done by nociceptive test of von Frey filaments. The results showed that the IRPM surgery induced hyperalgesia, which was verified from the 1st to the 28th postoperative day. The free ART promoted antinociception only on the 3rd postoperative day, which lasted for 1 hour, which could not be observed in the evaluation of the same 28th PO The nanocapsule of ART promoted an antinociception after 3 and 28 days of IRPM surgery, having a longer effect (up to 7 hours on the 3rd day) in relation to the time of effectiveness than ART in its free form The fluorocitrate did not alter the nociception induced by IRPM surgery. On the other hand, pre-treatment with minocycline or with LPS-RS reversed the antinociception found after the 3rd PO day. Thus, the present study concluded that nanocapsule ART was more effective in relation to the time of effectiveness than free ART in the control of pain induced by IRPM surgery in both an acute and chronic phase. In addition, it was found that spinal microglia as well as TLR4 may be involved in the acute phase of postoperative pain induced by the IRPM model. Keywords: Chronic postoperative pain. Artemisinin. Nanocapsules. Microglia
Embargo
Investigação do efeito de uma nanopartícula da donepezila sobre a dor neuropática via receptores colinérgicos espinhais em camundongos
(Universidade Federal de Alfenas, 2024-04-15) Rocha, Fernanda Santos; Souza, Giovane Galdino De; Vrechi, Talita Aparecida De Moraes; Garcia, Tayllon Dos Anjos
A dor neuropática é proveniente de uma injúria no sistema somatossensorial, que pode ocorrer por doença ou outro tipo de lesão. Essa dor pode se manifestar através de vários sintomas, entre eles hiperalgesia e alodínia, prejudicando a qualidade de vida, e podendo até causar a incapacidade dos indivíduos acometidos. Desse modo, inúmeros estudos têm investigado diferentes estratégias de tratamento para a dor neuropática. O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito da administração nasal de um carreador lipídico nanoestruturado (CLN) carregado com donepezila, o qual é um anticolinesterásico, sobre a dor neuropática; bem como, avaliar o envolvimento dos receptores muscarínicos do tipo 2 (mAChR M2) e nicotínicos do tipo α7 (nAChR α7), e de micróglia neste processo. Para isso, foram utilizados camundongos machos da linhagem C57BL/6, submetidos ao modelo de constrição do nervo ciático (CCI). O limiar nociceptivo foi avaliado pelos testes de von Frey filamentos, no 21º dia pós CCI. Para verificar a influência do tratamento com CLNdonepezila na atividade motora foi realizado o teste do rotarod também no 21º dia pós CCI. A participação dos receptores mAChR M2 e nAChR α7 a nível espinal foi investigada por meio da administração intratecal (i.t.) dos respectivos antagonistas específicos dimetindeno e metilicaconitina,10 minutos antes da administração nasal de CLN-donepezila. A expressão de mRNA referente a nAChR α7 e mAChR M2 e de micróglia foram avaliadas na medula espinal e no tálamo pela técnica de RT-PCR. E os níveis das citocinas IL-10, IL-1β e TNF-α foram avaliados, tanto na medula espinal quanto no tálamo, utilizando a técnica de ELISA. A administração de CLN-donezepila reverteu a alodínia mecânica no 21º dia pós CCI e não influenciou a atividade motora dos animais. As administrações i.t. dos antagonistas preveniram o efeito antialodínico de CLN-donepezila. Foi verificado o aumento da expressão gênica do nAChR α7 no tálamo, mas não em medula. A expressão gênica do marcador microglial, TMEM119, encontrou-se aumentada na medula espinal somente no grupo CCI tratado com CLNdonepezila, e no tálamo nos grupos CCI não tratados e CCI tratados com CLNdonepezila. Por fim, foram avaliados pela técnica de ELISA os níveis das citocinas IL10, IL-1β e TNF-α, e não houve diferença dos níveis das citocinas na medula espinal entre os grupos, e no tálamo os níveis de TNF- α se mostrou mais elevado no grupo CCI, no grupo CCI tratado com CLN-donepezila esses níveis estavam reduzidos. Com base nesses resultados concluímos que CLN-donepezila é eficaz em reduzir a alodínia mecânica induzida por CCI, e que os mecanismos desse efeito podem envolver os receptores nAChR α7 e mAChR M2 e a regulação de TNF- α a nível talâmico.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação do efeito do treinamento de força e da suplementação com a proteína do soro do leite na nocicepção induzida por lesão muscular em ratos
(Universidade Federal de Alfenas, 2019-02-25) Rodrigues, Gusthavo Augusto Alves; Souza, Giovane Galdino De; Klein, André; Paiva, Alexandre Giusti
Lesões do músculo estriado esquelético representam aproximadamente 55% da causa de lesões durante a prática esportiva. A dor é um dos principais sintomas durante a lesão muscular. O processo de modulação da dor durante a lesão muscular é complexo e envolve vários mecânismos, dentre eles é importante destacar a participação das células da glia. As células da glia, principalmente a micróglia e o astrócito, quando ativadas participam da modulação da nocicepção a nível espinal. O tratamento da lesão muscular geralmente é conduzido com protocolos tradicionais, entretanto o treinamento de força (TF) e a suplementação com proteína do soro do leite (PSL) podem ser uma alternativa de tratamento. Porém, o efeito do TF e PSL sobre a ativação das células da glia após a lesão muscular ainda não está bem esclarecido. O objetivo do presente estudo foi avaliar a resposta nociceptiva e a participação das células da glia durante a lesão muscular, bem como investigar o efeito do TF e da suplementação com PSL sobre estas respostas após a lesão muscular. Para o estudo, foram utilizados ratos machos da linhagem Wistar, pesando entre 250g e 300g. A lesão muscular foi induzida através um modelo de contusão por impacto mecânico. Posteriormente, os animais foram submetidos a um tratamento de duas semanas com o TF (3 vezes por semana) e suplementação com PSL (diariamente). Durante o tratamento foi avaliado o limiar nociceptivo, a temperatura local, os padrões de marcha e número de células inflamatórias no tecido. Para a avaliação da participação das células da glia espinais na modulação da nocicepção foi realizado um ensaio farmacológico. Para a avaliação da expressão de proteínas relacionadas à ativação de microglias (Iba-1) e astrócitos (GFAP), foi utilizado o ensaio de western blot. Os resultados demonstraram que tanto o TF quanto a suplementação com PSL foram capazes de reduzir a hiperalgesia mecânica e o número de células inflamatórias no local da lesão. O TF melhorou os padrões de marcha dos animais. Além disso, foi verificado farmacologicamente que as células da glia espinais têm uma participação na modulação central da dor induzida pela lesão muscular. O ensaio de Western Blot, demonstrou que de fato há um aumento da expressão de Iba-1 e GFAP espinais, após a lesão muscular, e que a expressão de Iba-1 no grupo submetido ao TF e no grupo TF+PSL foram estatisticamente iguais ao grupo controle. Em conclusão, o presente estudo verificou que o tratamento com TF e suplementação com PSL promoveram uma resposta antinociceptiva e controle do quadro inflamatório, associado à inibição da ativação da micróglia espinal.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação do envolvimento do Sistema endocanabinoide na antinocicepçao induzida pela estimulação Elétrica Transcutânea do nervo -TENS
(Universidade Federal de Alfenas, 2015-11-20) Oliveira, Herick Ulisses De; Souza, Giovane Galdino De; Romero, Thiago Roberto Lima; Nascimento, Carlos Geovani De Oliveira
A dor patológica acomete 30% da população mundial. Visando seu controle, inúmeras intervenções são utilizadas, as quais envolvem além dos meios farmacológicos, procedimentos não farmacológicos. Assim, uma estratégia não farmacológica utilizada tem sido a Estimulação Elétrica Transcutânea do Nervo (TENS), um método que utiliza a corrente elétrica para induzir analgesia. No entanto, os mecanismos envolvidos no efeito antinociceptivo da TENS não estão totalmente elucidados. Com a descoberta do sistema endocanabinóide e a partir de estudos que demonstraram seu importante papel na modulação da dor, o presente estudo objetivou investigar o envolvimento desse sistema no efeito antinociceptivo proporcionado pela TENS em níveis periférico e central. Para tal, foram utilizados camundongos machos Swiss pesando 25 a 30, submetidos a um modelo de dor por meio de células tumorais de Ehrlich, injetadas em pata. Em seguida, com o intuito de verificar o efeito antinociceptivo da TENS de baixa e alta frequência sobre a alodinia mecânica induzida pelas células, os animais foram estimulados por ambas as frequências por 20 minutos, aplicadas por meio de eletrodos em pata posterior direita. A avaliação do limiar nociceptivo foi realizada pelo teste de filamentos de von Frey. Já, para avaliar a participação do sistema endocanabinóide, foram pré administrados por vias intra plantar (i.pl.), intratecal (i.t.) e intra Substância Cinzenta Periaquedutal dorso lateral (i.SCPd.l.), o antagonista para receptores canabinóides do tipo 1 (CB1), o AM 251 e o inibidor da enzima responsável pela degradação de endocanabinóide anandamida (AEA), o MAFP. Além disso, também foram realizadas a análise de Western Blot, para investigar a expressão de receptores CB1 e análise de imunofluorescência para quantificar e co-localizar esses receptores. Nossos resultados verificaram que ambas as frequências utilizadas reverteram de maneira significativa (P < 0.05) a alodinia mecânica induzida pelas células do tumor de Ehrlich. Em adição, esse efeito foi revertido pelo AM251 e prolongado pelo MAFP, ambos pré injetados pelas vias i.pl, e i.t. e i.SCPd.l. Somando a esses resultados, o ensaio de Western Blot demonstrou um aumento da expressão de receptores CB1 após a aplicação da TENS, em ambas as frequências, em tecido subcutâneo de pata e em SCPd.l. após 3 horas da injeção de células de Erlinch. Resultado similar foi encontrado após a análise de imunofluorescência, onde verificou-se um aumento no número de receptores CB1 após a estimulação com a TENS, em corno dorsal da medula espinal e SCPd.l. Assim, o presente estudo conclui que o sistema endocanabinóide pode estar envolvido no efeito antinociceptivo induzido pela TENS, tanto de baixa quanto de alta frequência, em níveis periférico e central e sugere que esse efeito ocorre pela ativação da via descendente inibitória da dor, principalmente pela liberação de endocanabinóides e a ativação dos receptores CB1.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação dos efeitos do ultrassom terapêutico e laser na osteoartrite e a participação das células da glia espinais na nocicepção em camundongos
(Universidade Federal de Alfenas, 2019-02-27) Malta, Iago Henrique Silva; Souza, Giovane Galdino De; Giusti, Fabiana Cardoso Vilela; Reis, Luciana Maria Dos
A osteoartrite (OA) é um distúrbio musculoesquelético que acomete as articulações e, das doenças articulares, ela é a mais prevalente. A OA é multifatorial e apresenta como sintoma mais recorrente a dor. Sabe-se que, além da patologia articular, mecanismos centrais contribuem para intensificar a dor em pacientes com OA. As células da glia medulares têm sido investigadas na OA, e têm um papel importante na nocicepção induzida pela OA. Os recursos fisioterapêuticos, como o ultrassom terapêutico (US) e a laserterapia (LASER), têm sido amplamente utilizados na prática clínica porque apresentam efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos em diversos distúrbios, incluindo a OA, e apresentam a vantagem de quase não apresentarem efeitos adversos Sendo assim, o objetivo do estudo foi investigar o efeito do US e do LASER na nocicepção induzida pela OA e avaliar a participação das células da glia na nocicepção por meio de ensaios farmacológicos em camundongos. Foram utilizados camundongos machos Swiss, pesando entre 35 a 45 g. Para a indução de OA, os animais foram submetidos a uma única injeção intra-articular (i.a.) de 3,4 mg/Kg de iodoacetato monossódico (MIA). O limiar nociceptivo mecânico foi avaliado pelo teste de von frey filamentos no período de 21 dias. Parâmetros clínicos de marcha, temperatura e diâmetro articular também foram avaliados. A participação da micróglia e astrócitos espinais na nocicepção induzida pela OA foi avaliada. Para isso, animais com OA e controle foram receberam uma injeção por via intratecal (i.t.) no 14º dia de minociclina (inibidor microglial) ou fluorocitrato (inibidor de astrócitos) nas doses de 0,001 mg/Kg e 0,002 mg/Kg de minociclina ou 5 nmol/Kg e 10 nmol/Kg de fluorocitrato. Além disso, animais com OA e controle foram tratados diariamente ao longo de 21 dias com US (1 MHz, 1 W/cm2, contínuo, 5 minutos) ou LASER (830 nm, contínuo, 2 pontos de 8 J/cm2). A duração da antinocicepção de um único tratamento com US ou LASER no 14º dia também foi avaliada. Foi verificado que a injeção i.a. de MIA promoveu nocicepção a partir do terceiro dia até o 21º dia em relação ao grupo controle. A injeção i.t. tanto de minociclina como de fluorocitrato reverteu a nocicepção induzida pela OA, sugerindo a participação das células da glia espinais na nocicepção. O tratamento diário com US atenuou a nocicepção induzida pela OA do 14º ao 21º dia de tratamento, enquanto com o LASER atenuou no 3º, 10º e 14º dias de avaliação. O tratamento único com US ou LASER no 14º dia teve efeito antinociceptivo que durou uma hora após a aplicação. Não foram observadas diferenças na temperatura e diâmetro articular ao longo do experimento, assim como não houve alterações significativas de marcha. De acordo com os resultados, conclui-se que a OA promove nocicepção e ativação glial. Os recursos fisioterapêuticos promoveram antinocicepção quando aplicados diariamente e o presente modelo nociceptivo não causou alterações da marcha ou da temperatura e diâmetro articular.

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