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Avaliação in vivo da eficácia terapêutica de um complexo de Rutênio (II) contendo ácido metilenodioxicinâmico em melanoma murino
(2025-08-04) Menon, Isabella Caroline; Oliveira, Pollyanna Francielli de; Souza, Augusto Monteiro de; Zavan, Bruno
A heterogeneidade genética, o potencial metastático e a alta taxa de mortalidade fazem do melanoma um dos tumores malignos mais agressivos e resistentes à terapia antineoplásica. A eficácia dos tratamentos clínicos é limitada pela baixa resposta terapêutica e mau prognóstico cirúrgico, levando ao curso clínico fatal da doença. Embora novas abordagens terapêuticas tenham resultados promissores, as taxas de resposta continuam baixas, tornando interessante a busca por novos candidatos a fármaco que melhorem as propostas de tratamento. Complexos metálicos a base de rutênio II (Ru II) têm demonstrado promissora atividade antitumoral em diversos tipos celulares. Sua estrutura química, por possuir inúmeros sítios de coordenação, permitiu sua ligação a um composto fenólico que também vem demonstrando diversas propriedades antineoplásicas, o ácido cinâmico na sua forma “cis”, dando origem ao Cinam {[Ru(3,4-metileno-cinâmico) (dppb)(bipy)]PF6}. Estudos prévios in vitro demonstraram os efeitos antiproliferativos do Cinam em linhagens celulares derivadas de melanoma. Neste estudo, utilizamos um modelo singênico para investigar o efeito antitumoral do Cinam em roedores portadores de melanoma metastático (CEUA-UNIFAL 0007/2024). Células derivadas de melanoma murino (B16-F10) foram implantadas de modo subcutâneo (sc) no dorso de camundongos C57BL/6 machos e, após o desenvolvimento do tumor, os animais foram tratados por 5 dias consecutivos com Cinam [5 mg/Kg peso corpóreo (pc) sc 1 x ao dia]. Foram incluídos grupos de controle negativo (CN), implante (CI), solvente [dimetilsulfóxido (DMSO) 5%] e positivo [cisplatina (CDDP) 7 mg/Kg pc], além de um grupo de combinação Cinam + CDDP. Foram monitorados os parâmetros de massa corporal dos animais e os consumos de água e ração. Amostras de sangue foram coletadas para avaliação bioquímica de creatinina, ureia, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT). Após a eutanásia, o tumor e órgãos foram coletados e pesados para análise antitumoral e de toxicidade. Células da medula óssea e do fígado foram coletadas para avaliação de danos no DNA. O tratamento com Cinam não demonstrou causar toxicidade sistêmica, citotoxicidade ou mutagenicidade. Porém, quando comparado ao CI, reduziu em apenas 15% o peso tumoral, efeito semelhante ao observado na combinação com CDDP, provavelmente devido à redução da frequência de danos ao DNA, que prejudicou seu efeito antitumoral. Contudo, o Cinam foi capaz de atenuar os efeitos tóxicos causados pelo quimioterápico, sugerindo um possível papel quimioprotetor do complexo.
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Caracterização da atividade antitumoral de um híbrido molecular de curcumina-resveratrol em melanoma murino
(2025-04-08) Batistão, Hanna Karolina de Araújo; Oliveira, Pollyanna Francielli de; Ozelin, Saulo Duarte; Leitão, Silvia Graciela Ruginsk
O melanoma é um tipo de câncer potencialmente fatal devido ao seu perfil metastático e de quimiorresistência aos tratamentos convencionais, como a quimioterapia. Embora a imunoterapia e as terapias direcionadas tenham aumentado as chances de cura dos pacientes, ainda são necessárias novas abordagens de tratamento que minimizem os problemas relacionados à seletividade, resistência e baixa taxa de resposta. Diante disso, o presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos antitumorais da molécula PQM-162 [(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil) -N'- ((E)-4-metoxibenzilideno) acrilohidrazida], um derivado híbrido de curcumina-resveratrol. Para isso, foi realizada a indução tumoral em roedores C57BL/6, utilizando a linhagem celular de melanoma murino B16-F10. Após desenvolvimento do tumor, os animais foram tratados, durante cinco dias consecutivos, por via subcutânea (sc), com dimetilsulfóxido (DMSO 5 %); cisplatina [CDDP 7 mg/kg peso corpóreo (pc)]; PQM-162 2 mg/kg pc e PQM-162 combinado com CDDP. A massa do tumor foi utilizada como parâmetro para avaliação da atividade antitumoral. Sinais de toxicidade foram monitorados através da massa corporal, consumo hídrico e níveis séricos de creatinina, ureia, transaminase oxalacética (TGO) e transaminase pirúvica (TGP). Análise da expressão de proteínas por imuno-histoquímica (IHC) e de transcritos de mRNA por Reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) foram realizadas para investigação dos mecanismos moleculares. O tratamento com PQM-162 diminuiu significativamente a massa tumoral sem causar redução na massa corporal e dos órgãos, sem aumentar significativamente os níveis dos biomarcadores de toxicidade hepática e renal, sem ocasionar citogenotoxidade significativa na medula óssea, no sangue periférico e nos hepatócitos quando comparado com tratamento com CDDP. A coadministração de PQM-162 e CDDP revelou efeito antitumoral efetivo, menor toxicidade sistêmica mediante à comparação com o tratamento isolado de CDDP. O tratamento com PQM-162 isolado e combinado com CDDP reduziu a expressão de PCNA e β-catenina e aumentou os níveis dos transcritos de mRNA de Caspase 3 e 9. Os resultados demonstraram que PQM-162 exerce efeito antitumoral significativo através da redução da proliferação celular e modulação de vias apoptóticas, sem causar toxicidade sistêmica relevante, levando a concluir que a molécula pode ser uma candidata importante para terapia do melanoma.
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Efeito do canabidiol associado à eletroacupuntura em um modelo pré-clínico de dor lombar
(2025-08-01) Oliveira, Stefanie Leal de; Silva, Josie Resende Torres da; Falconi Sobrinho, Luiz Luciano; Garcia, Tayllon dos Anjos
A dor lombar, também conhecida por lombalgia, é uma condição prevalente e debilitante que afeta mais de 20% da população mundial. A dor lombar é classificada como dor crônica primária e pode ser causada por uma variedade de condições. Estratégias farmacológicas e não farmacológicas têm sido investigadas a fim de melhorar a qualidade de vida dos pacientes acometidos por lombalgia. O Canabidiol (CBD) é um composto derivado da Cannabis Sativa com propriedades antinociceptivas usado no manejo da dor lombar. Além disso, a eletroacupuntura (EA), por sua vez, é uma técnica não farmacológica que tem sido eficaz no tratamento da dor crônica. Portanto, a associação destes tratamentos pode prolongar e intensificar a analgesia. Deste modo, o objetivo do estudo foi avaliar o potencial terapêutico do CBD 1mL/kg administrado por via intraperitoneal associado à EA de 2Hz no acuponto BL40 (Weizhong), em um modelo pré-clínico de dor lombar. Neste estudo, foram utilizados ratos Wistar adultos, machos (200-250g). Os animais foram divididos em 16 grupos, contendo 8 animais em cada grupo. Uma subdivisão classificou os animais em tratamento com óleo de CBD, tratamento com EA 2Hz e a combinação dos dois tratamentos. A hiperalgesia foi induzida através de duas injeções, com intervalo de cinco dias, do fator de crescimento nervoso (NGF) 50μg/ml no músculo multífido do lado esquerdo à 3mm laterais do nível do processo espinhoso L5. A hiperalgesia mecânica e alodinia ao frio foram avaliadas bilateralmente no músculo multífido um dia após a segunda aplicação de NGF, sendo constatado a instalação da dor no dorso dos animais. A administração de CBD foi capaz de reverter a hiperalgesia mecânica no multífido e a EA 2Hz no acuponto BL40 causou uma redução da sensibilização dolorosa. A associação das terapias é capaz de causar um alívio imediato e persistente com o passar dos dias, proporcionando efeitos benéficos a longo prazo na dor lombar.
Acesso aberto (Open Access)
Efeitos in vitro do tratamento com canabidiol (CBD) sobre a morfologia e atividade de astrócitos expostos a metil-éster de anidroecgonina (subproduto do crack/cocaína)
(2025-04-14) Santos, Simone de Oliveira; Leitão, Silvia Graciela Ruginsk; Godoy, Lívea Dornela; Ventura, Renato Rizo
Há décadas o abuso de drogas vem gerando complicações de impacto mundial para o setor de saúde pública. É fato que o uso de crack afeta a cognição, porém não está totalmente claro como o principal produto da droga, o metil-éster de anidroecgonina (MEAE), afeta a função cerebral. Dentro deste contexto, destaca-se o uso terapêutico dos fitocanabinóides, entre eles o canabidiol (CBD), para manejo de síndromes de abuso. Considerando os eventos críticos da neurotransmissão, os astrócitos (células da glia) vêm sendo consideradas possíveis alvos do crack, já que desempenham um papel fundamental na função sináptica. Diante disso, o presente estudo investigou os efeitos do tratamento in vitro com CBD sobre indicadores da função de astrócitos hipocampais expostos a MEAE. Para tanto, foram estabelecidas culturas primárias de astrócitos a partir do hipocampo fresco coletado de ratos neonatos. As células foram pré-tratadas ou não com CBD, e expostas ao metabólito MEAE. Os resultados de viabilidade celular, avaliada pelo método MTT, demonstraram que a incubação com MEAE em três diferentes concentrações (0,1, 0,01 e 0,001 mM) reduziu significativamente a viabilidade celular em comparação ao grupo controle. O pré-tratamento com CBD (10 μM) reverteu este efeito, particularmente no grupo exposto a MEAE 0,1 mM. A exposição à MEAE também aumentou a expressão de GFAP, indicando aumento da área celular. A incubação com CBD, por si só, aumentou a expressão de GFAP, a concentração citosólica de cálcio e a concentração extracelular de lactato, sendo que a exposição concomitante com MEAE inibiu somente os dois últimos efeitos. Portanto, os dados obtidos até o momento demonstram que o CBD tem ação glioprotetora na presença de MEAE, porém esta ação parece não estar relacionada com altos níveis de cálcio intracelular ou liberação aumentada de lactato. Além disso, os resultados indicam que a astrogliose pode estar relacionada não apenas à exposição aos MEAE, mas também aos potenciais efeitos benéficos do CBD.