Navegando por Assunto "7-Azaindole"

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Acesso aberto (Open Access)
Busca in silico de novos protó1pos moleculares para inibição da proteína cinase c iota explorando o desenho de líderes baseado em fragmentos
(Universidade Federal de Alfenas, 2023-09-11) Santos, Leandro Marcos; Silveira, Nelson José Freitas Da; Azevedo Júnior, Walter Filgueira De; Canduri, Fernanda; Virtuoso, Luciano Sindra; Silva, José Maurício Schneedorf Da
O paradigma do desenho de compostos-líderes baseado em fragmentos moleculares é uma estratégia recente e prolífera da Química Medicinal. Na última década, sete moléculas oriundas desta abordagem foram promovidas a fármacos para a quimioterapia de cânceres perniciosos. A implementação de protocolos in silico, particularmente a simulação de docking molecular, contribuiu decisivamente para o sucesso de alguns desses fluxos de trabalho, e agregou indiscutivelmente maiores vantagens ao desenho racional de novos ligantes partindo de fragmentos. A proteína cinase c iota (PKCι) é um biomarcador implicado em várias disfunções humanas, e vem recebendo merecida atenção para o desenvolvimento de novos inibidores. As estruturas cristalográficas reportadas para esta cinase corroboram o bolso de ligação do ATP como uma das principais cavidades para ancoragem de ligantes de pequenas moléculas. Preliminarmente, a inspeção visual minuciosa deste sítio de ligação sugeriu que importantes hotspots foram subexplorados no modo de ligação estabelecido com o inibidor submicromolar AFU601, cocristalizado na estrutura PDB ID: 6ILZ. O desenho racional de novos inibidores virtuais, partindo de um fragmento central contendo o núcleo 7-azaindol, possibilitou a exploração otimizada destes hotspots, e permitiu interações mais exergônicas, com melhorias significativas na energia de ligação e afinidade. No total, 592 ligantes inéditos tiveram suas propriedades físico-químicas e biológicas preditas por diferentes ferramentas computacionais. Além do aspecto farmacodinâmico, o perfil farmacocinético destes compostos foi investigado no ambiente virtual. A seletividade das melhores moléculas pela PKCι foi avaliada in silico frente a outras cinases do quinoma humano, e estes ligantes com a melhor combinação de propriedades drug-like foram submetidos a ensaios preditivos de acessibilidade e viabilidade sintéticas. Os compostos mais promissores foram iterativamente aprimorados em etapas subsequentes de otimização estrutural guiada por docking, e seus resultados satisfatórios encorajam a síntese química de amostras físicas para ensaios biológicos em modelos experimentais de doenças PKCι-dependentes.