Identificação in silico de potenciais inibidores da via wnt canônica em adenocarcinoma mamário humano

O câncer de mama é a principal causa mundial de morte por câncer em mulheres, sendo o triplo-negativo o de pior prognóstico. A prospecção de novas substâncias com potencial antitumoral é importante para a contenção e tratamento da doença. O presente trabalho teve como objetivo a identificação e de um fármaco ou ligante comercial, a partir de análises de bioinformática, que potencialmente se ligue à proteína transmembrana FZD7 de forma a inativar a via de sinalização Wnt em células de adenocarcinoma mamário humano triplo-negativo (TMTN). Como objetivos específicos, pretendeu-se modelar computacionalmente as proteínas FZD7, Wnt3 e Wnt3a, disponibilizá-las em bancos de dados de modelos e realizar análises de docking para aferir a energia de ligação entre a FZD7 e os ligantes disponíveis comercialmente selecionados. Para a escolha das proteínas a serem estudadas foi feita uma pesquisa por proteínas superexpressas em TMTN no banco de dados GEO. As proteínas Wnt3 e Wnt3a foram modeladas por homologia, utilizando o software Modeller, e a FZD7 por homologia e por modelagem ab initio, com auxílio da ferramenta online I-TASSER. Foram gerados gráficos de Ramachandran e conduziu-se análises de RMSD para avaliar a qualidade estereoquímica dos modelos. Os ligantes foram selecionados com base em sua similaridade ao ácido palmitoleico, e foram tirados do banco de dados ZINC. Análises de docking com o software Autodock Vina foram conduzidas para aferir a energia de ligação entre o domínio rico em cisteína (CRD) da FZD7 e os ligantes encontrados. Os melhores modelos gerados para as proteínas Wnt3 e Wnt3a foram depositados no banco de dados público PMDB. Foram encontrados 30 ligantes disponíveis comercialmente em bancos de dados e foram realizadas análises de docking entre eles e o CRD da proteína FZD7. Os resultados apontam que os ligantes zinc08221009, zinc13546050, zinc05260769, zinc04529321 e zinc05972969 são candidatos promissores para o desenvolvimento de novos fármacos. A conhecimento dos autores, não há modelos de qualidade das proteínas Wnt3 e Wnt3a disponíveis atualmente em bancos de dados públicos. Os modelos gerados e análises conduzidas pelo presente trabalho serão disponibilizados publicamente e irão certamente beneficiar futuras pesquisas sobre a via de sinalização Wnt.