Caracterização da atividade antitumoral de um híbrido molecular de curcumina-resveratrol em melanoma murino

Abstract

O melanoma é um tipo de câncer potencialmente fatal devido ao seu perfil metastático e de quimiorresistência aos tratamentos convencionais, como a quimioterapia. Embora a imunoterapia e as terapias direcionadas tenham aumentado as chances de cura dos pacientes, ainda são necessárias novas abordagens de tratamento que minimizem os problemas relacionados à seletividade, resistência e baixa taxa de resposta. Diante disso, o presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos antitumorais da molécula PQM-162 [(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil) -N'- ((E)-4-metoxibenzilideno) acrilohidrazida], um derivado híbrido de curcumina-resveratrol. Para isso, foi realizada a indução tumoral em roedores C57BL/6, utilizando a linhagem celular de melanoma murino B16-F10. Após desenvolvimento do tumor, os animais foram tratados, durante cinco dias consecutivos, por via subcutânea (sc), com dimetilsulfóxido (DMSO 5 %); cisplatina [CDDP 7 mg/kg peso corpóreo (pc)]; PQM-162 2 mg/kg pc e PQM-162 combinado com CDDP. A massa do tumor foi utilizada como parâmetro para avaliação da atividade antitumoral. Sinais de toxicidade foram monitorados através da massa corporal, consumo hídrico e níveis séricos de creatinina, ureia, transaminase oxalacética (TGO) e transaminase pirúvica (TGP). Análise da expressão de proteínas por imuno-histoquímica (IHC) e de transcritos de mRNA por Reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) foram realizadas para investigação dos mecanismos moleculares. O tratamento com PQM-162 diminuiu significativamente a massa tumoral sem causar redução na massa corporal e dos órgãos, sem aumentar significativamente os níveis dos biomarcadores de toxicidade hepática e renal, sem ocasionar citogenotoxidade significativa na medula óssea, no sangue periférico e nos hepatócitos quando comparado com tratamento com CDDP. A coadministração de PQM-162 e CDDP revelou efeito antitumoral efetivo, menor toxicidade sistêmica mediante à comparação com o tratamento isolado de CDDP. O tratamento com PQM-162 isolado e combinado com CDDP reduziu a expressão de PCNA e β-catenina e aumentou os níveis dos transcritos de mRNA de Caspase 3 e 9. Os resultados demonstraram que PQM-162 exerce efeito antitumoral significativo através da redução da proliferação celular e modulação de vias apoptóticas, sem causar toxicidade sistêmica relevante, levando a concluir que a molécula pode ser uma candidata importante para terapia do melanoma.