Impact of trypanothione reductase inhibitor on Trypanosoma Cruzi and host cell antioxidant defenses chagas heart disease

Introdução e objetivo: As fenotiazinas inibem as enzimas antioxidantes nos tripanossomatídeos. No entanto, a homologia entre as enzimas antioxidantes do agente patogénico e da célula hospedeira é uma preocupação central na utilização destes fármacos no tratamento da miocardite infecciosa induzida pelo Trypanosoma cruzi. Assim, a interação da tioridazina (TDZ) com as enzimas antioxidantes do T. cruzi e dos cardiomiócitos, e o seu impacto na infeção celular e cardíaca foi investigada in vitro e in vivo. Métodos: Cardiomiócitos e tripomastigotas em cultura, ecamundongos tratados com TDZ e benznidazol (Bz, droga antiparasitária de referência) foram submetidos a análises microestruturais, bioquímicas e moleculares. Resultados: O TDZ foi mais citotóxico e menos seletivo contra o T. cruzido que o Bz in vitro. Os cardiomiócitos tratados com TDZ desenvolveram um aumento da taxa de infeção, da produção de espécies reativas de oxigénio (ROS),da oxidação lipídica e proteica; atividade semelhante da catalase (CAT) e da superóxido dismutase (SOD), e atividade da glutationa reduzida (peroxidase - GPx, S-tranferase - GST, e redutase - GR) do que as células infectadas não tratadas. O TDZ atenuou a atividade da tripanotiona redutase no T. cruzi e a capacidade antioxidante das proteínas nos cardiomiócitos, tornando estas células mais susceptíveis ao estresse oxidativo induzido por H2O2. In vivo, o TDZ potenciou o parasitismo cardíaco, a produção total de ROS, a miocardite, a oxidação lipídica e proteica, bem como reduziu as atividades da GPx, GR e GST em comparação com os animais não tratados. O benznidazol diminuiu o parasitismo cardíaco, a produção total de ROS, a inflamação cardíaca, a oxidação lipídica e proteica em animais infectados com T. cruzi. Conclusões: Os nossos resultados indicam que o TDZ interage simultaneamente com alvos antioxidantes enzimáticos nos cardiomiócitos e no T. cruzi, potenciando a infeção ao induzir fragilidade antioxidante e aumentando a suscetibilidade dos cardiomiócitos e do coração ao parasitismo, inflamação e dano oxidativo.