Avaliação do potencial antitumoral de derivados do AAL-993 em modelos representativos de carcinoma hepatocelular

O câncer de fígado representa a segunda causa de morte por câncer no sexo masculino e estima-se que, aproximadamente, um milhão de mortes ocorrerão até 2030 em decorrência desse tipo de câncer. O carcinoma hepatocelular (CHC) é o subtipo de tumor primário de fígado mais prevalente e, em geral, o diagnóstico é realizado em estágio avançado. As terapias são pouco efetivas e o arsenal terapêutico é extremamente limitado. O sorafenibe (Nexavar®), um inibidor de proteínas cinases, foi a única opção de tratamento para CHC em estágio avançado até 2018 quando o lenvatinibe foi aprovado. Contudo, a eficácia terapêutica de ambos os fármacos é modesta. Assim sendo, existe uma busca constante por novas substâncias potencialmente ativas contra o CHC. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos de derivados N-acilidrazônicos (LASSBio-2027, LASSBio-2029 e LASSBio-2052) obtidos a partir do arcabouço estrutural do AAL-993, um potente inibidor do receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2), sobre o comportamento proliferativo de células HepG2 e Hep3B, as quais são utilizadas como modelo para carcinoma hepatocelular (CHC). Os resultados mostraram que todos os derivados avaliados reduzem a viabilidade de células HepG2 e Hep3B, sendo o efeito dependente da concentração. Considerando os valores de IC50, a atividade citotóxica de LASSBio-2052 foi mais expressiva em relação a LASSBio- 2027 e LASSBio-2029. Foi demonstrado que LASSBio-2052 inibe a proliferação de células HepG2 e Hep3B por modular a expressão de reguladores da transição G2/M. Houve redução na abundância de RNA mensageiro que codificam cinases importantes para a entrada na mitose, incluindo AURKA (Aurora A), AURKB (Aurora B), PLK1 e CDK1. A expressão relativa de FOXM1 também foi reduzida em resposta ao tratamento, o que compromete a ativação transcricional de genes necessários à transição G2/M. A atividade antiproliferativa de LASSBio-2052 foi reforçada pela redução significativa nos níveis proteicos de ciclinas B e D, e pela redução de ERK fosforilada. Os dados obtidos mostram que LASSBio-2052 tem promissora atividade antitumoral, contudo estudos adicionais devem ser realizados para identificar o alvo molecular associado à sua capacidade de reprimir concomitantemente a expressão de genes que regulam a transição G2/M.