Relevance of trypanothione reductase inhibitors on trypanosoma cruzi infection

Devido às defesas antioxidantes rudimentares de tripanossomatídeos, os disruptores do equilíbrio redox, especialmente os inibidores da tripanotiona redutase (TR), são candidatos promissores para o desenvolvimento de novos medicamentos anti-tripanossomais. No entanto, a relevância dessas drogas no tratamento da doença de Chagas permanece pouco explorada. A partir de investigações primárias e secundárias, nós analisamos a relevância dos inibidores de TR no tratamento da infecção por T. cruzi in vivo. Em nossa abordagem secundária, utilizamos uma estrutura integrada baseada em revisão sistemática, metanálises e modelagem molecular. Nossos achados indicaram que os inibidores da TR analisados, especialmente a clomipramina e a tioridazina, não apresentaram efeitos benéficos nas anormalidades eletrocardiográficas relacionadas à infecção. No entanto, foram eficazes em reduzir a parasitemia e mortalidade em camundongos infectados com T. cruzi. A afinidade entre os inibidores e a enzima TR foi confirmada por docking molecular. No entanto, o escore de afinidade molecular não foi capaz de explicar a inibição da TR e o potencial antiparasitário desses medicamentos in vitro e in vivo, indicando que o efeito anti-T. cruzi pode não ser restrito à inibição da TR. Como os estudos in vivo sobre inibidores da TR são escassos e apresentam limitações metodológicas, são necessários estudos mecanísticos e altamente controlados para melhorar a qualidade da evidência. A partir dessas observações, utilizamos um modelo murino da doença de Chagas para comparar o potencial antiparasitário da tioridazina (TDZ) e do benznidazol (Bz) administrados em monoterapia e combinados. Nesse estudo primário, camundongos suíços fêmeas foram randomizados em seis grupos: (i) não infectados e não tratados (ii) infectados e não tratados. Infectados e tratados com (iii) Bz (100 mg/kg), (iv) TDZ (80 mg/kg), (v) Bz (100 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg), (vi) Bz (50 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg). Os animais infectados foram inoculados com 2000 tripomastigotas de T. cruzi (cepa Y) e tratados por gavagem durante 20 dias. Os animais tratados com TDZ apresentaram os maiores níveis de parasitemia e carga parasitária, títulos plasmáticos de imunoglobulina G anti-T. cruzi, elevados níveis plasmáticos e/ou cardíacos de citocinas (IFNγ, TNF-α, IL-10 e IL-17), além de danos cardíacos, musculares esqueléticos e hepáticos em comparação com os outros grupos (P<0,05) Esses parâmetros foram significativamente reduzidos no grupo tratado com monoterapia baseada em Bz em comparação com os outros grupos infectados (P<0,05). A combinação de TDZ com Bz na dose terapêutica (100 mg/kg) e principalmente na metade dessa dose atenuou a resposta ao tratamento, piorando o controle parasitológico, a inflamação sistêmica e tecidual, além de promover lesões microestruturais em todos os órgãos investigados em relação ao grupo tratado com Bz em monoterapia (P<0,05). Assim, os nossos resultados indicaram que, quando administrados isoladamente, a TDZ potencializou os desfechos patológicos em animais infectados com T. cruzi. Uma vez que a TDZ atenuou o efeito antiparasitário do Bz, prejudicando o controle parasitológico e potencializando a inflamação e a remodelação patológica do coração, músculo esquelético e fígado; a monoterapia baseada em Bz continua sendo uma melhor opção para o tratamento da doença de Chagas experimental.