Avaliação da eficácia do ciclopirox olamina e indometacina no tratamento da toxoplasmose cerebral crônica experimental: um estudo baseado em reposicionamento de fármacos

Abstract

O Toxoplasma gondii, agente etiológico da toxoplasmose, é um protozoário de distribuição global que infecta cerca de um terço da população humana. Embora a infecção aguda seja frequentemente controlada em indivíduos imunocompetentes, o parasito estabelece uma fase crônica caracterizada pela formação de cistos teciduais, predominantemente no Sistema Nervoso Central (SNC). Esta forma latente é quimiorresistente às terapias convencionais e representa um risco permanente de reativação em pacientes imunossuprimidos, podendo evoluir para a neurotoxoplasmose grave, além de estar associada a distúrbios neuropsiquiátricos. Diante da toxicidade dos fármacos atuais e da sua incapacidade de erradicar os cistos cerebrais, a estratégia de reposicionamento de fármacos torna-se imperativa para acelerar a descoberta de novas terapias. Este trabalho teve como objetivo avaliar a eficácia in vivo do Ciclopirox Olamina e da Indometacina no modelo murino de toxoplasmose crônica, após ambos apresentarem resultados promissores na triagem in vitro. O Ciclopirox Olamina atua através da quelação de ferro e apresentou uma Concentração Efetiva Média (EC50) de 389,6 nM, baixa citotoxicidade celular (CC50 > 50 µM) e um excelente Índice de Seletividade superior a 128,3. Em paralelo, a Indometacina, um anti-inflamatório não esteroidal (AINE), demonstrou uma EC50 de 8,9 μM contra o parasito, aliada à sua alta lipossolubilidade que facilita a transposição da barreira hematoencefálica. O estudo experimental utilizou camundongos fêmeas da linhagem C57BL/6 infectados com a cepa ME49, divididos em ensaios que testaram o tratamento com Ciclopirox (20, 40 e 80 mg/kg) e Indometacina (10 mg/kg), quantificando a carga parasitária cerebral através da técnica de qRT-PCR. Os resultados indicaram que o tratamento com Ciclopirox Olamina não demonstrou o efeito terapêutico esperado nas doses de 20 e 40 mg/kg; apesar de uma tendência de redução na dose de 80 mg/kg, não houve significância estatística. Isso evidencia que sua potente atividade quelante in vitro não se traduziu diretamente in vivo, possivelmente devido a limitações farmacocinéticas e biodisponibilidade restrita no SNC. Por outro lado, a avaliação terapêutica da Indometacina revelou uma tendência biológica favorável, promovendo a redução da carga parasitária média de 4,61 (grupo não tratado) para 1,48 parasitos. Embora essa redução também não tenha alcançado significância estatística devido à expressiva variabilidade biológica e tamanho amostral restrito, a Indometacina confirmou seu potencial papel não apenas como parasiticida, mas como um adjuvante terapêutico com propriedades de imunomodulação, controle inflamatório e neuroproteção. Conclui-se que os compostos investigados possuem perfis complexos in vivo, em que o Ciclopirox necessita de otimizações de dosagem ou formulação, enquanto a Indometacina desponta como uma via promissora coadjuvante que demanda investigações com maior poder estatístico.