Avaliação in vivo da eficácia terapêutica de um complexo de Rutênio (II) contendo ácido metilenodioxicinâmico em melanoma murino

Abstract

A heterogeneidade genética, o potencial metastático e a alta taxa de mortalidade fazem do melanoma um dos tumores malignos mais agressivos e resistentes à terapia antineoplásica. A eficácia dos tratamentos clínicos é limitada pela baixa resposta terapêutica e mau prognóstico cirúrgico, levando ao curso clínico fatal da doença. Embora novas abordagens terapêuticas tenham resultados promissores, as taxas de resposta continuam baixas, tornando interessante a busca por novos candidatos a fármaco que melhorem as propostas de tratamento. Complexos metálicos a base de rutênio II (Ru II) têm demonstrado promissora atividade antitumoral em diversos tipos celulares. Sua estrutura química, por possuir inúmeros sítios de coordenação, permitiu sua ligação a um composto fenólico que também vem demonstrando diversas propriedades antineoplásicas, o ácido cinâmico na sua forma “cis”, dando origem ao Cinam {[Ru(3,4-metileno-cinâmico) (dppb)(bipy)]PF6}. Estudos prévios in vitro demonstraram os efeitos antiproliferativos do Cinam em linhagens celulares derivadas de melanoma. Neste estudo, utilizamos um modelo singênico para investigar o efeito antitumoral do Cinam em roedores portadores de melanoma metastático (CEUA-UNIFAL 0007/2024). Células derivadas de melanoma murino (B16-F10) foram implantadas de modo subcutâneo (sc) no dorso de camundongos C57BL/6 machos e, após o desenvolvimento do tumor, os animais foram tratados por 5 dias consecutivos com Cinam [5 mg/Kg peso corpóreo (pc) sc 1 x ao dia]. Foram incluídos grupos de controle negativo (CN), implante (CI), solvente [dimetilsulfóxido (DMSO) 5%] e positivo [cisplatina (CDDP) 7 mg/Kg pc], além de um grupo de combinação Cinam + CDDP. Foram monitorados os parâmetros de massa corporal dos animais e os consumos de água e ração. Amostras de sangue foram coletadas para avaliação bioquímica de creatinina, ureia, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT). Após a eutanásia, o tumor e órgãos foram coletados e pesados para análise antitumoral e de toxicidade. Células da medula óssea e do fígado foram coletadas para avaliação de danos no DNA. O tratamento com Cinam não demonstrou causar toxicidade sistêmica, citotoxicidade ou mutagenicidade. Porém, quando comparado ao CI, reduziu em apenas 15% o peso tumoral, efeito semelhante ao observado na combinação com CDDP, provavelmente devido à redução da frequência de danos ao DNA, que prejudicou seu efeito antitumoral. Contudo, o Cinam foi capaz de atenuar os efeitos tóxicos causados pelo quimioterápico, sugerindo um possível papel quimioprotetor do complexo.