Estudo do estabelecimento de valores de exposição diária permitida (PDE) para medicamentos fitoterápicos: diretrizes, desafios e comparações com alopáticos

Abstract

Risco é a probabilidade de que um efeito tóxico ocorra sob determinadas condições de exposição. A avaliação do risco toxicológico dentro da indústria farmacêutica garante a segurança dos medicamentos e, por consequência, dos pacientes. Neste contexto, surge uma ferramenta de gerenciamento de risco e limite de exposição, a Exposição Diária Permitida (PDE). O PDE se caracteriza como um limite de exposição baseado em saúde (LEBS) essencial na reavaliação dos limites residuais máximos permitidos entre produtos nas validações de limpeza de equipamentos, uma vez que o PDE indica o limite diário ao qual um indivíduo pode ficar exposto a uma dose específica, de uma determinada substância, sem que haja prejuízos a sua saúde. Embora já esteja consolidado na Europa e nos Estados Unidos, o conceito de PDE ainda é novo no mercado brasileiro. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), incorporou a necessidade da determinação dos valores de PDE apenas em 2019, por meio da RDC 301/2019 (revogada pela RDC 658/2022). Por ser um conceito complexo e novo o PDE acaba gerando dúvidas sobre seu cálculo, metodologia e relevância dos estudos na determinação dos limites toxicológicos. E, quando se trata de medicamentos fitoterápicos, os desafios se intensificam devido à variabilidade natural dos extratos e limitação de dados toxicológicos robustos para alguns compostos naturais. Diante do exposto, este estudo visa apresentar uma revisão bibliográfica sobre o tema PDE, com foco em compreender sua utilização e analisar possíveis diferenças entre os fitoterápicos e alopáticos, no estabelecimento do cálculo de PDE e na disponibilidade de diretrizes e materiais científicos. Para essa revisão foram utilizados livros didáticos, farmacopeias, guias nacionais e internacionais, periódicos da área, monografias, dissertações e teses disponíveis em banco de dados oficiais. Foram incluídos nas pesquisas artigos originais ou revisões que possuam cálculos ou conceitos de PDE e LEBS. Além disso, foram incluídos documentos regulatórios para definições e contextualização. Foram utilizadas palavras chaves específicas, a fim de refinar e centralizar os dados encontrados nesta pesquisa. Os resultados dessa pesquisa identificaram 150 publicações sobre alopáticos e apenas 30 publicações sobre fitoterápicos, e dentre as publicações relacionadas à classe de fitoterápicos a predominância dos estudos concentram-se em contaminantes e metais, sendo apenas 13,3% do total de publicações relacionadas ao PDE. Na parte prática, os cálculos ilustrativos apresentaram limitações e diferenças na robustez dos dados toxicológicos disponíveis para ambos os ativos analisados, ao obter-se o valor de PDE de 4 mg/dia para diazepam e 2.800 mg/dia para Valeriana officinalis, podendo atribuir essa diferença, também, a ausência de diretrizes específicas e exclusivas para o cálculo do PDE de fitoterápicos que busquem compensar, matematicamente, características singulares dos compostos naturais, que influenciam nos resultados obtidos e que não são comuns às formulações sintéticas. Conclui-se que o PDE, principalmente atrelado a classe dos fitoterápicos, ainda necessita de maior produção científica e uniformização metodológica. O trabalho abre portas para novos estudos e serve como base para a comunidade científica sobre o tema.