Estudo estrutural e físico-químico de formas sólidas da buclizina

A busca por Ingredientes Farmaceuticamente Ativos (IFA), de maior solubilidade, tem motivado vários estudos envolvendo Engenharia de Cristais de moléculas de fármacos. Aproximadamente, metade das formulações sólidas possui o IFA em forma de sal devido à baixa solubilidade normalmente apresentada pelos seus ácidos e bases livres. Nesse contexto, o fármaco de estudo dessa dissertação é a Buclizina (BCZ), detentor de atividades anti-histamínicas, antimuscarínicas, antieméticas e orexígenas. A presença do anel piperazínico em sua estrutura química possibilita à BCZ apresentar-se em solução ou no estado sólido como espécie neutra (BCZ base livre), monoácida (BCZH+) ou diácida (BCZH22+). Apesar de ter sido lançada no mercado há mais de 60 anos como o sal cloreto de sua espécie diácida (BCZH2Cl2), não há até o momento estrutura determinada para nenhuma forma sólida da BCZ; e nem classificação no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), sendo apenas referido como um IFA de baixa solubilidade. Portanto, o objetivo deste trabalho consistiu em elucidar a estrutura cristalina do BCZH2Cl2, bem como de outras variações cristalinas da BCZ, incluindo sua forma monocomponente (base livre anidra) e outras formas multicomponentes (sais, cocristais, hidratos/solvatos) e seus polimorfos; e correlacionar as estruturas das formas obtidas com propriedades de interesse farmacêutico, como solubilidade, perfil de dissolução e estabilidade. Como resultados, conseguiu-se obter três variações sólidas pH-dependente da BCZ: a BCZ base livre (BCZ-BL), o monocloridrato de BCZ (BCZHCl) e o dicloridrato de BCZ (BCZH2Cl2). As três formas foram sistematicamente caracterizadas por meio das técnicas de difração de raios X por policristais, espectrofotometria na região do infravermelho e análises térmicas (calorimetria exploratória diferencial e termogravimetria). Além disso, as estruturas do BCZHCl e do BCZH2Cl2 foram determinadas utilizando a técnica de difração de raios X por monocristais. Os resultados da determinação cristalográfica permitiram concluir que os dois sais obtidos cristalizam-se como mistura física de seus isômeros óticos R e S e não como cristais racêmicos. Comprimidos contendo a BCZ-BL, BCZHCl e BCZH2Cl2 foram produzidos individualmente e sua qualidade foi verificada pelos testes de dureza, friabilidade, peso médio, doseamento e uniformidade. Para a quantificação da BCZ nos ensaios de pureza, estabilidade, solubilidade e perfil de dissolução, utilizou-se um método de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), previamente desenvolvido e que foi validado parcialmente nessa dissertação. Os ensaios de solubilidade em equilíbrio em água ultrapura e tampão pH 4,5 demonstraram que o BCZH2Cl2 é mais solúvel do que o BCZHCl, seguidos pela BCZ-BL. Um ordem inversa foi observada nos meios HCl 0,1 e 0,01 mol.L-1. Acima de pH 4,5 todas as formas são insolúveis. Os perfis de dissolução realizados em tampão pH 4,5 + 1,0 % lauril sulfato de sódio demonstraram diferenças entre as formulações. O estudo de estabilidade realizada a 40 °C e 75% de umidade relativa demostrou que o teor de BCZ nos comprimidos contendo as diferentes formas cristalinas preparadas nesse trabalho se mantiveram estáveis.