Mestrado em Química

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Navegando Mestrado em Química por Orientador(a) "Dias, Danielle Ferreira"

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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti-Leishmania de derivados de benzofenona
    (Universidade Federal de Alfenas, 2020-02-28) Farias, Bárbara Farchi; Dias, Danielle Ferreira; Bertoli, Alexandre Carvalho; Lavorato, Stefânia Neiva
    A leishmaniose é uma doença presente em diversos países, principalmente nos tropicais e subtropicais em desenvolvimento, onde a presença dos insetos vetores é grande. Os hospedeiros mamíferos contraem a doença quando são picados pela fêmea infectada do inseto transmissor, criando um ciclo biológico de proliferação do parasito Leishmania. Sua elevada taxa de letalidade (8,8% da leishmaniose visceral) e o uso de medicamentos que causam efeitos indesejados tem despertado o interesse de pesquisas para o desenvolvimento de fármacos de fácil administração e com menos efeitos colaterais como dor no local da aplicação, cardio e gastrotoxicidade, entre outros. Esse trabalho teve como objetivo o planejamento, síntese de novos candidatos a fármacos com estrutura derivada de benzofenona, de fácil administração e alta atividade contra o parasito Leishmania. Inicialmente, o planejamento foi realizado por meio de um modelo de previsão desenvolvido com base em dados publicados. Realizou-se uma busca detalhada e minuciosa na literatura por derivados de benzofenona com avaliação da atividade anti-Leishmania. Também foram considerados dados para xantonas devido à semelhança estrutural entre estas e benzofenonas. A partir dos dados compilados foram realizadas análises estatísticas para auxiliar na escolha dos melhores descritores químicos e substituintes responsáveis pela atividade relatada. A partir do resultado das análises, foram propostas substâncias, e as mais promissoras foram sintetizadas. Paralelamente utilizou-se o modelo criado para previsão da atividade de alguns derivados disponíveis no laboratório. Estes foram avaliados in vitro frente às formas promastigotas e amastigotas de Leishmania amazonensis e Leishmania chagasi respectivamente, o qual foi observada valores de CI50 abaixo de 30 μM, muito promissoras. Consideramos o modelo de previsão adequado para a atividade desejada uma vez que este conseguiu um índice de acerto de 86%.
    Leishmaniasis is a vector-borne disease that is widespread in several areas, mainly in tropical, subtropical and developing countries, where the presence of insect vectors is larger. Mammalian hosts contract the disease when they are bitten by the infected female of the transmitting insect, creating a biological cycle of proliferation of the Leishmania parasite. Its high mortality rate and the use of drugs that cause undesired harmful effects have aroused great interest among researchers for the development of drugs that are easier to administer and with fewer adverse effects such as pain at the application site, cardio, gastrotoxicity and others. This work aims to plan and demonstrate new drug candidates with structures derived from benzophenones, which are easy to administer and highly active against the Leishmania parasite. Initially, the planning was carried out using a classification method that was developed based on the data of antileishmanial activity that has been already published. It was conducted a detailed and thorough search in the literature for benzophenones derivatives with an assessment of antiLeishmania activity. We also considered data for xanthones due to their structural similarity with benzophenones and based on the compiled data, some statistical analyzes were performed to help choose the best chemical descriptors and substituents responsible for the reported activity. Therefore, from the result of the method, new substances were proposed, and the most promising ones were synthesized, then, the method developed to predict the activity of some derivatives pre-available in the laboratory was used. These structures were evaluated in vitro against the promastigote and amastigote forms of Leishmania amazonensis and Leishmania chagasi respectively, which showed very promising CI50 values below 30 μM. By the results of the classification method we consider it to be appropriate for predicting the activity of new derivatives since it has achieved a hit rate of 86%.
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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Síntese de derivados benzoxazólicos, potenciais agentes anti-Leishmania e inibidores de proteases
    (Universidade Federal de Alfenas, 2016-02-26) Folquitto, Laís Regina Dos Santos; Dias, Danielle Ferreira; Veloso, Marcia Paranho; Alves, Ricardo José
    A leishmaniose é uma doença encontrada em diversas regiões no mundo, e milhares de casos são registrados por ano no Brasil. É causada por protozoários do gênero Leishmania, podendo se manifestar por, basicamente, duas formas, visceral ou tegumentar, dependendo da espécie, e sendo transmitida através da picada do mosquito flebotomínio infectado. As intensas investigações na interação hospedeiro-parasito possibilitaram a descoberta de novos alvos de ação, como por exemplo as proteases, que possuem grande destaque, uma vez que são essenciais para a sobrevivência e a proliferação do parasito. Existem relatos de benzofenonas naturais e sintéticas, assim como derivados que contém núcleo acetofenônico, e outros derivados cetônicos contendo heterocíclos em suas estruturas, que possuem atividades inibidoras de protease e anti-Leishmania. Dessa forma, foram obtidos e caracterizados derivados benzoxazólicos de benzofenona e acetofenona, que foram submetidos à avaliação de sua atividade anti-Leishmania e inibitória de protease. Foram obtidos dez derivados benzoxazólicos finais, e todos foram caracterizados por espectroscopia de absorção na região do infravermelho e espectroscopia de RMN de ¹H, de ¹³C e DEPT 135. Na avaliação de sua atividade in vitro contra a forma promastigota de Leishmania amazonensis, os derivados 22e e 24b apresentaram boa atividade, com valores de CI50 de 90,3 e 130,9 μmol/L, respectivamente, além da benzofenona de partida (23a) e seu derivado nitro 24a, com valores de CI50 de 190,9 e 158,4 μmol/L, respectivamente. Além disso, as substâncias 22e, 24b e 23a foram avaliadas quanto suas atividades inibitória de papaína e tripsina, como modelo de proteases, mostrando-se mais ativos contra a papaína, com valores de CI50 mais satisfatórios do que o inibidor padrão utilizado.
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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Síntese e avaliação da atividade tripanocida de análogos de gibbilimbol
    (Universidade Federal de Alfenas, 2020-02-27) Leão, Luiz Paulo Melchior De Oliveira; Dias, Danielle Ferreira; Carvalho, Diogo Teixeira; Franco, Lucas Lopardi
    A Doença de Chagas é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma Cruzi e constitui o quadro de doenças consideradas negligenciadas pela Organização Mundial de Saúde (OMS) afetando, em todo o mundo, mais de 6 milhões de pessoas, das quais 2,2 milhões estão localizadas na América do Sul, principalmente no Brasil e na Argentina. Além da ineficácia da terapêutica e as escassas alternativas de tratamentos disponíveis, a toxicidade e os efeitos colaterais dos dois fármacos utilizados, benznidazol e nifurtimox, fazem com que a aderência ao tratamento seja afetada negativamente. Dessa forma, é necessário mobilizar forças para desenvolver novas estratégias, principalmente um novo arsenal terapêutico contra a Doença de Chagas. Quanto a isso, uma proposta que tem demonstrado grande potencial é a exploração de produtos naturais como novos agentes terapêuticos ou como inspiração à criação de novas entidades químicas, devido ao fato de apresentarem grande potencial biológico, menor toxicidade e operar por mecanismos de ação exclusivos. Nesse âmbito encontram-se os Gibbilimbois A-D, os quais são produtos naturais pertencentes à classe dos alquilfenóis, isolados pela primeira vez da planta Piper gibbilimbum, e que demonstraram notável potencial medicinal. Atividade anticâncer, antioxidante e antiparasitária se destacam, além de ser um tripanocida e leishmanicida, especialmente o Gibbilimbol B, o mais ativo frente às formas epimastigotas do T. cruzi. Devido a essas qualidades dos Gibbilimbois no desenvolvimento de novos protótipos de fármacos, que também foram verificadas via estudos computacionais na plataforma swissADME, nesse trabalho é descrita a síntese de dezessete análogos do gibbilimbol B, dentre os quais treze são inéditos, sendo seis pertencentes à função amida e sete à função éster, ambos com insaturação no carbono 4’ da cadeia lateral. Os análogos foram caracterizados por espectrometria no infravermelho e ressonância magnética nuclear e tiveram sua atividade tripanocida avaliada frente às formas epimastigotas do parasito. As amidas se destacaram, sendo as mais ativas, com melhores atividades quando os substituintes foram t-butil e cloro. Os ésteres com cadeia alquenílica tiveram menor atividade que os alquílicos, mas apresentaram o melhor perfil citotóxico de toda a série. Nos ésteres alquílicos, os melhores resultados da atividade tripanocida foram obtidas com os substituintes nitro e metil.