Doutorado em Ciências Farmacêuticas

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Navegando Doutorado em Ciências Farmacêuticas por Orientador(a) "Marques, Vanessa Bergamin Boralli"

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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Avaliação da farmacocinética da rivaroxabana e do polimorfismo no gene ABCG2 em voluntários sadios incluídos em estudos de bioequivalência
    (Universidade Federal de Alfenas, 2023-07-31) Santos, Alessandra Ferreira Dos; Marques, Vanessa Bergamin Boralli; Godoy, Ana Leonor Pardo Campos; Bedor, Danilo César Galindo; Ceron, Carla Speroni; Podestá, Márcia Helena Miranda Cardoso
    A rivaroxabana é um anticoagulante oral direto utilizado para tratamento de tromboembolismo venoso e prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial. Este fármaco atua como inibidor do fator Xa na cascata de coagulação e é metabolizado no fígado pelas enzimas CYP3A4/5 e CYP2J2, além de ser substrato da glicoproteína-P e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Muitos pacientes em terapia anticoagulante não respondem adequadamente ao tratamento ou apresentam reações adversas, como sangramento. Essa variabilidade na resposta farmacológica pode ser causada por polimorfismo genético. Portanto, o objetivo principal desse estudo foi avaliar a influência do polimorfismo genético em parâmetros farmacocinéticos (Cmax, ASC, Cl, t 1/2 e Vd) e de coagulação (TP e TTPa) da rivaroxabana. Foram incluídos 117 voluntários sadios que participaram de dois estudos de bioequivalência com uma dose única oral de 20 mg de rivaroxabana, em condições de jejum e pós-prandial. As concentrações plasmáticas foram determinadas por método desenvolvido e validado por UHPLC-MS/MS. Foi avaliado o polimorfismo no gene ABCG2 421 C>A que codifica a enzima transportadora BCRP responsável pelo efluxo da rivaroxabana. O método cromatográfico desenvolvido foi preciso, exato, estável e apresentou faixa de trabalho adequada a aplicação em estudo de bioequivalência. Os voluntários com genótipo 421 A/A, comparados respectivamente a 421 C/A e 421 C/C apresentaram Vd (508,27 vs 334,45 vs 275,59 L) e t 1/2 (41,04 vs 16,43 vs 15,47 h) significativamente maior, no estudo em condições de jejum. Os valores de Cmax (145,81 vs 176,27 vs 190,19 ng/mL), ASC 0-t (1193,81 vs 1374,69 vs 1570,77 ng/mL*h) e (Cl 11,82 vs 14,50 vs 13,01 mL/h) foram menores para esses indivíduos, respectivamente, mas sem significância estatística. A rivaroxabana prolongou os valores de TP (17,80 vs 18,38 vs 18,62 s) e TTPa (45,90 vs 44,78 vs 47,00 s) quando comparados aos valores basais, porém sem correlação com a variante estudada. A rivaroxabana foi bem tolerada e nenhum evento grave foi detectado. Os estudos farmacogenéticos em voluntários sadios fornecem muitas informações sobre a influência de polimorfismos genéticos em farmacocinética, efeito biológico e dá informações sobre segurança. As informações coletadas podem ser utilizadas no desenvolvimento da medicina personalizada.
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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Avaliação da influência da glicoproteína-p na farmacocinética de fármacos antiepilépticos em ratos
    (Universidade Federal de Alfenas, 2021-08-27) Placido, Rodrigo Vicentino; Marques, Vanessa Bergamin Boralli; Godoy, Lívea Dornela; Antunes, Natalícia De Jesus; Leitão, Silvia Graciela Ruginsk; Figueiredo, Eduardo Costa De
    A epilepsia é uma patologia caracterizada por crises convulsivas recorrentes, que ocorrem em decorrência de descargas elétricas excessivas que acometem os neurônios. A doença é de incidência mundial, acometendo cerca de cinquenta milhões de pessoas, sendo de maior prevalência em países em desenvolvimento. Cerca de 30% desses pacientes não respondem ao tratamento, que pode ser devido a influência dos transportadores na farmacocinética dos fármacos antiepilépticos. O principal transportador de efluxo responsável por essa resistência é a glicoproteína-P (P-gp), presente especialmente na barreira hematoencefálica. Uma vez que os fármacos antiepilépticos são substratos da P-gp, estes sofrem ação de efluxo, ocasionando alterações farmacocinéticas, ou concentrações subterapêuticas no sistema nervoso central (SNC), já que esse é o seu principal sítio de ação farmacológica. Diante do exposto, o presente trabalho se propôs a avaliar a farmacocinética de fármacos antiepilépticos e a fexofenadina, comparando-se animais controle e ratos epilépticos induzidos pelo modelo da pilocarpina. O uso de inibidores da P-gp (verapamil), como possível alternativa terapêutica, também foi avaliado. Para o grupo tratado com fexofenadina com inibidor da P- gp, observou-se no AUC 0-3h que houve uma redução no grupo controle (223,9 vs. 154,9ng.h/mL) e no grupo epiléptico (136,4 vs. 71,3ng.h/mL). Para a farmacocinética da carbamazepina não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos controle e epiléptico, tampouco no uso do inibidor da P-gp, o que pode ser explicado pelo fato da carbamazepina não ser um substrato ideal da P-gp em ratos. Para a farmacocinética do fenobarbital foi observado aumento do AUC 0- no grupo epiléptico em relação ao controle (20804 vs. 8789,5ng.h/mL), porém, ao se administrar o inibidor da P-gp para o grupo epiléptico esse parâmetro foi reduzido (20804 vs. 11713ng.h/mL). Para a farmacocinética da fenitoína também foi observado aumento do AUC 0- para o grupo epiléptico frente ao controle (9860,2 vs. 2393,4ng.h/mL) e redução de AUC 0- ao se administrar o inibidor (9860,2 vs. 5823,9ng.h/mL). O aumento da disponibilidade plasmática é reflexo da redução de entrada do fármaco para o SNC, por aumento da expressão da P-gp, relacionado diretamente à indução da epilepsia e à pilocarpina na barreira hematoencefálica, acarretando maior quantidade de fármaco na circulação. Porém, ao se administrar o inibidor, a atividade de efluxo do transportador é bloqueada, permitindo maior distribuição do fármaco e assim reduzindo sua concentração plasmática. Esses resultados apontam o uso do inibidor da P-gp como alternativa promissora para o tratamento da epilepsia refratária; ressalta-se que a refratariedade ao tratamento é um mecanismo complexo e multifatorial.
    Epilepsy is a pathology characterized by recurrent seizures that occur as a result of excessive electrical discharges that affect brain cells. The disease has a worldwide incidence, affecting about fifty million people, being more prevalent in developing countries. About 30% of these patients do not respond to treatment, which may be due to the influence of transporters on the pharmacokinetics of antiepileptic drugs. The main efflux transporter responsible for this resistance is the P-glycoprotein (P-gp), especially present in the blood- brain barrier. Since antiepileptic drugs are P-gp substrates, they undergo efflux action, causing pharmacokinetic changes, or subtherapeutic concentrations in the central nervous system (CNS), since this is their main site of pharmacological action. Given the above, the present study aimed to evaluate the pharmacokinetics of antiepileptic drugs and fexofenadine, comparing control animals and epileptic rats induced by the pilocarpine model. The use of P-gp inhibitors (verapamil), as a possible therapeutic alternative, was also evaluated. For the group treated with fexofenadine with P-gp inhibitor, it was observed in the AUC 0-3h that there was a reduction in the control group (223.9 vs. 154.9ng.h/mL) and in the epileptic group (136.4 vs. 71.3ng.h/mL). For carbamazepine pharmacokinetics, no statistical differences were observed between the control and epileptic groups, nor in the use of P-gp inhibitor, which can be explained by the fact that carbamazepine is not an ideal substrate for P- gp in rats. For the pharmacokinetics of phenobarbital, an increase in AUC 0- was observed in the epileptic group compared to the control (20804 vs. 8789.5ng.h/mL), however, when administering the P-gp inhibitor to the epileptic group, this parameter was reduced (20804 vs. 11713ng.h/mL). For the pharmacokinetics of phenytoin, an increase in AUC 0- was also observed for the epileptic group compared to the control (9860.2 vs. 2393.4ng.h/mL) and a reduction in AUC0- when administering the inhibitor (9860.2 vs. 5823.9ng.h/mL). The increase in plasma availability reflects the reduction in drug entry into the CNS, due to increased P-gp expression, directly related to the induction of epilepsy and pilocarpine in the blood-brain barrier, causing a greater amount of drug in the circulation. However, when the inhibitor is administered, the efflux activity of the transporter is blocked, allowing greater distribution of the drug and thus reducing its plasma concentration. These results point to the use of P-gp inhibitor as a promising alternative for the treatment of refractory epilepsy; it is noteworthy that treatment refractoriness is a complex and multifactorial mechanism.
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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Nanopartículas poliméricas com pregabalina para o tratamento de dor neuropática em ratos: obtenção, caracterização e avaliação in vivo do efeito antinociceptivo e da farmacocinética
    (Universidade Federal de Alfenas, 2021-03-24) Rodrigues, Rafaela Figueiredo; Marques, Vanessa Bergamin Boralli; Bernardi, Juliana Cancino; Romero, Thiago Roberto Lima; Pereira, Gislaine Ribeiro; Silva, Josie Resende Torres Da
    A dor neuropática é um tipo de dor crônica, em que ocorre lesão no sistema nervoso somatossensorial e é difícil de ser tratada. Um sistema de liberação controlada pode alterar os parâmetros farmacocinéticos da substância, reduzindo os efeitos colaterais, aumentando adesão ao tratamento. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi obter e caracterizar nanopartículas poliméricas com pregabalina (PG), além de verificar sua farmacocinética, seu potencial de nocicepção e o efeito colateral (sonolência) desta formulação. Para isso, as nanopartículas poliméricas com PG foram desenvolvidas utilizando-se o método de geleificação ionotrópica, entre quitosana e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. As partículas apresentaram um tamanho médio de 432 nm, com boa homogeneidade no tamanho das partículas forma esférica, o potencial zeta médio de +19,0 mV e o pH médio de 5,7. A formulação apresentou taxa de associação de aproximadamente 44%. Os testes de difração de raios-X, termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial sugeriram a formação das nanopartículas poliméricas com PG. O teste de espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier confirmou a forma de interação das nanopartículas. Para a avaliação da farmacocinética, do efeito antinociceptivo, coordenação motora, comportamento locomotor e efeito colateral foram utilizados ratos Wistar machos (220-250 g), divididos em 4 grupos: nanopartícula polimérica com PG (NP PG), PG, nanopartícula vazia (NP VAZ) e água ultrapura (ÁGUA), e receberam as substâncias por via oral, em dose única (10 mg/Kg). Para o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos, as concentrações plasmáticas foram determinadas por UPLC-MS/MS. A NP PG apresentou aumento no volume de distribuição e no clearance comparada à PG. Para a avaliação do efeito antinociceptivo, os animais passaram pela indução da dor neuropática através da constrição crônica do nervo ciático (CCI) na pata direita e receberam as substâncias no 14° dia após a CCI e a alodinia mecânica foi testada apenas na pata direita antes da CCI e no 14° dia: antes da administração das substâncias, 1, 2:15, 4, 8, 24, 48 e 72 h após a administração das substâncias. Quando comparamos os grupos CCI-PG e CCI-NP PG com CCI-ÁGUA o grupo CCI-PG apresentou efeito antinociceptivo em 1 a 8 h e o grupo CCI-NP PG em 1 a 48 h, após a administração das substâncias. Quando comparamos CCI-NP PG com CCI-PG, o perfil antinociceptivo dos grupos só diferiu no tempo de 48 horas após a administração das substâncias, mostrando que a NP PG ainda mantia o efeito positivo em redução da nocicepção. Os resultados do rota-rod mostraram que nenhuma das substâncias ocasionou déficit motor em nenhum dos tempos testados. Os resultados do campo aberto mostraram o mesmo perfil de redução de exploração ao longo do tempo, com todas as substâncias administradas. Os resultados da sonolência demonstraram que tanto o grupo PG quanto o NP PG apresentaram efeitos sedativos, quando comparados com os grupos ÁGUA e NP VAZ; com duração do efeito sedativo da NP PG significativamente menor que da PG. Assim, a administração de PG através de nanopartículas poliméricas apresentou prolongamento do efeito antinociceptivo, maior tempo de permanência no organismo e redução de efeitos colaterais.