Doutorado em Biociências Aplicadas à Saúde

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Navegando Doutorado em Biociências Aplicadas à Saúde por Autor "Mendonça, Andrea Aparecida Dos Santos"

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    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Relevance of trypanothione reductase inhibitors on trypanosoma cruzi infection
    (Universidade Federal de Alfenas, 2020-04-01) Mendonça, Andrea Aparecida Dos Santos; Novaes, Rômulo Dias; Colombo, Fábio Antônio; Souza, Raquel Lopes Martins; Gonçalves, Reggiani Vilela; Remédio, Rafael Neodini
    Devido às defesas antioxidantes rudimentares de tripanossomatídeos, os disruptores do equilíbrio redox, especialmente os inibidores da tripanotiona redutase (TR), são candidatos promissores para o desenvolvimento de novos medicamentos anti-tripanossomais. No entanto, a relevância dessas drogas no tratamento da doença de Chagas permanece pouco explorada. A partir de investigações primárias e secundárias, nós analisamos a relevância dos inibidores de TR no tratamento da infecção por T. cruzi in vivo. Em nossa abordagem secundária, utilizamos uma estrutura integrada baseada em revisão sistemática, metanálises e modelagem molecular. Nossos achados indicaram que os inibidores da TR analisados, especialmente a clomipramina e a tioridazina, não apresentaram efeitos benéficos nas anormalidades eletrocardiográficas relacionadas à infecção. No entanto, foram eficazes em reduzir a parasitemia e mortalidade em camundongos infectados com T. cruzi. A afinidade entre os inibidores e a enzima TR foi confirmada por docking molecular. No entanto, o escore de afinidade molecular não foi capaz de explicar a inibição da TR e o potencial antiparasitário desses medicamentos in vitro e in vivo, indicando que o efeito anti-T. cruzi pode não ser restrito à inibição da TR. Como os estudos in vivo sobre inibidores da TR são escassos e apresentam limitações metodológicas, são necessários estudos mecanísticos e altamente controlados para melhorar a qualidade da evidência. A partir dessas observações, utilizamos um modelo murino da doença de Chagas para comparar o potencial antiparasitário da tioridazina (TDZ) e do benznidazol (Bz) administrados em monoterapia e combinados. Nesse estudo primário, camundongos suíços fêmeas foram randomizados em seis grupos: (i) não infectados e não tratados (ii) infectados e não tratados. Infectados e tratados com (iii) Bz (100 mg/kg), (iv) TDZ (80 mg/kg), (v) Bz (100 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg), (vi) Bz (50 mg/kg) + TDZ (80 mg/kg). Os animais infectados foram inoculados com 2000 tripomastigotas de T. cruzi (cepa Y) e tratados por gavagem durante 20 dias. Os animais tratados com TDZ apresentaram os maiores níveis de parasitemia e carga parasitária, títulos plasmáticos de imunoglobulina G anti-T. cruzi, elevados níveis plasmáticos e/ou cardíacos de citocinas (IFNγ, TNF-α, IL-10 e IL-17), além de danos cardíacos, musculares esqueléticos e hepáticos em comparação com os outros grupos (P<0,05) Esses parâmetros foram significativamente reduzidos no grupo tratado com monoterapia baseada em Bz em comparação com os outros grupos infectados (P<0,05). A combinação de TDZ com Bz na dose terapêutica (100 mg/kg) e principalmente na metade dessa dose atenuou a resposta ao tratamento, piorando o controle parasitológico, a inflamação sistêmica e tecidual, além de promover lesões microestruturais em todos os órgãos investigados em relação ao grupo tratado com Bz em monoterapia (P<0,05). Assim, os nossos resultados indicaram que, quando administrados isoladamente, a TDZ potencializou os desfechos patológicos em animais infectados com T. cruzi. Uma vez que a TDZ atenuou o efeito antiparasitário do Bz, prejudicando o controle parasitológico e potencializando a inflamação e a remodelação patológica do coração, músculo esquelético e fígado; a monoterapia baseada em Bz continua sendo uma melhor opção para o tratamento da doença de Chagas experimental.