Mestrado em Ciências Farmacêuticas

URI Permanente para esta coleçãohttps://repositorio.unifal-mg.edu.br/handle/123456789/2650

Navegar

Navegando Mestrado em Ciências Farmacêuticas por Orientador(a) "Doriguetto, Antônio Carlos"

Filtrar resultados informando as primeiras letras
Agora exibindo 1 - 5 de 5
  • Imagem de Miniatura
    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Estudo cristaloquímico de benzofenonas preniladas extraídas de sementes e frutos de Rheedia brasiliensis: estrutura cristalina e relação estrutura-atividade
    (Universidade Federal de Alfenas, 2008-02-15) Martins, Felipe Terra; Doriguetto, Antônio Carlos; Fernandes, Nelson Gonçalves; Silva, Carlos Henrique Tomich De Paula Da
    A presente dissertação de Mestrado é dividida em duas partes: a primeira, dedicada à obtenção de extratos das sementes e frutos de Rheedia brasiliensis Pl. & T para isolamento de benzofenonas polipreniladas bioativas e identificação de suas estruturas moleculares e cristalinas, contem dois artigos científicos acerca da elucidação estrutural, por técnicas espectroscópicas e cristalográficas, de dois produtos naturais, gutiferona A e garciniafenona; a segunda, por sua vez, é constituída de um artigo científico no qual é descrita a atividade inibitória dos dois compostos supracitados e de outras duas benzofenonas, epiclusianona, também isolada de Rheedia brasiliensis, e 2,2’,4-triidroxibenzofenona, sintetizada através de substituição eletrofílica aromática, sobre quatro proteases: papaína, tripsina, catepsina B e catepsina G. Garciniafenona foi isolada pioneiramente dos frutos de Rheedia brasiliensis e sua completa caracterização é apresentada em um dos artigos supracitados. No outro, a estrutura cristalográfica de gutiferona A, uma benzofenona natural com propriedades inibitórias sobre a infecção por HIV e isolada pela primeira vez de Symphonia globulifera, é reportada. Em ambos os artigos, as estruturas de garciniafenona e gutiferona A são discutidas comparando os parâmetros geométricos, eletrônicos e estéricos determinados, com aqueles descritos na literatura para epiclusianona e o seu epímero, clusianona, esclarecendo relações entre configuração e tautomerismo ceto-enólico. O artigo relativo ao efeito inibitório das benzofenonas sobre proteases traz resultados experimentais que foram correlacionados com certos motivos estruturais cristalograficamente estimados, possibilitando o estabelecimento de relações entre as estruturas químicas dos compostos testados e a atividade anti-proteolítica, as quais são fortemente suportadas por ensaios computacionais de ancoragem dos inibidores no alvo macromolecular.
    The present Master degree dissertation contains two parts: the first one, which was devoted to extract preparation from Rheedia brasiliensis seeds and fruits in order to isolate bioactive polyprenylated benzophenones and to identify their molecular and crystalline structures, leads two articles on structural elucidation of two natural products by X-ray crystallography and spectroscopic techniques: guttiferone A and garciniaphenone; the second one is a paper describing the inhibiting activity of the two compounds before mentioned and other two benzophenone-type derivatives, epiclusianone, which was also isolated from Rheedia brasiliensis, and 2,2’,4- trihydroxybenzophenone, which was synthesized by aromatic electrophilic substitution, against four proteases, papain, trypsin, cathepsin B and cathepsin G. Garciniaphenone has been discovered for the first time in Rheedia brasiliensis fruits and its complete characterization is given on a paper of the series. The crystallographic structure of a HIV-inhibitory benzophenone that was initially isolated from Symphonia globulifera, guttiferone A, is reported on another article of the series. On both papers, the structures of garciniaphenone and guttiferone A are analyzed matching their steric, electronic and geometrical features to that found in the literature for epiclusianone and its epimer, clusianone, which has allowed to state relationships between configuration and keto-enol tautomerism. The article concerning the inhibiting effect of benzophenones on proteases shows experimental data that were correlated with certain structural motifs determined by X-ray diffraction crystallography, establishing structure-activity relationships strongly supported by theoretical investigations using computational docking to predict the inhibitor-enzyme complex interaction pattern.
  • Imagem de Miniatura
    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Estudo estrutural e físico-químico de formas sólidas da buclizina
    (Universidade Federal de Alfenas, 2019-05-03) Silva, Monalisa Bitencourt Da; Doriguetto, Antônio Carlos; Martins, Felipe Terra; Bonfilio, Rudy
    A busca por Ingredientes Farmaceuticamente Ativos (IFA), de maior solubilidade, tem motivado vários estudos envolvendo Engenharia de Cristais de moléculas de fármacos. Aproximadamente, metade das formulações sólidas possui o IFA em forma de sal devido à baixa solubilidade normalmente apresentada pelos seus ácidos e bases livres. Nesse contexto, o fármaco de estudo dessa dissertação é a Buclizina (BCZ), detentor de atividades anti-histamínicas, antimuscarínicas, antieméticas e orexígenas. A presença do anel piperazínico em sua estrutura química possibilita à BCZ apresentar-se em solução ou no estado sólido como espécie neutra (BCZ base livre), monoácida (BCZH+) ou diácida (BCZH22+). Apesar de ter sido lançada no mercado há mais de 60 anos como o sal cloreto de sua espécie diácida (BCZH2Cl2), não há até o momento estrutura determinada para nenhuma forma sólida da BCZ; e nem classificação no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), sendo apenas referido como um IFA de baixa solubilidade. Portanto, o objetivo deste trabalho consistiu em elucidar a estrutura cristalina do BCZH2Cl2, bem como de outras variações cristalinas da BCZ, incluindo sua forma monocomponente (base livre anidra) e outras formas multicomponentes (sais, cocristais, hidratos/solvatos) e seus polimorfos; e correlacionar as estruturas das formas obtidas com propriedades de interesse farmacêutico, como solubilidade, perfil de dissolução e estabilidade. Como resultados, conseguiu-se obter três variações sólidas pH-dependente da BCZ: a BCZ base livre (BCZ-BL), o monocloridrato de BCZ (BCZHCl) e o dicloridrato de BCZ (BCZH2Cl2). As três formas foram sistematicamente caracterizadas por meio das técnicas de difração de raios X por policristais, espectrofotometria na região do infravermelho e análises térmicas (calorimetria exploratória diferencial e termogravimetria). Além disso, as estruturas do BCZHCl e do BCZH2Cl2 foram determinadas utilizando a técnica de difração de raios X por monocristais. Os resultados da determinação cristalográfica permitiram concluir que os dois sais obtidos cristalizam-se como mistura física de seus isômeros óticos R e S e não como cristais racêmicos. Comprimidos contendo a BCZ-BL, BCZHCl e BCZH2Cl2 foram produzidos individualmente e sua qualidade foi verificada pelos testes de dureza, friabilidade, peso médio, doseamento e uniformidade. Para a quantificação da BCZ nos ensaios de pureza, estabilidade, solubilidade e perfil de dissolução, utilizou-se um método de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), previamente desenvolvido e que foi validado parcialmente nessa dissertação. Os ensaios de solubilidade em equilíbrio em água ultrapura e tampão pH 4,5 demonstraram que o BCZH2Cl2 é mais solúvel do que o BCZHCl, seguidos pela BCZ-BL. Um ordem inversa foi observada nos meios HCl 0,1 e 0,01 mol.L-1. Acima de pH 4,5 todas as formas são insolúveis. Os perfis de dissolução realizados em tampão pH 4,5 + 1,0 % lauril sulfato de sódio demonstraram diferenças entre as formulações. O estudo de estabilidade realizada a 40 °C e 75% de umidade relativa demostrou que o teor de BCZ nos comprimidos contendo as diferentes formas cristalinas preparadas nesse trabalho se mantiveram estáveis.
  • Imagem de Miniatura
    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Estudo físico-químico das formas cristalinas do alendronato de sódio
    (Universidade Federal de Alfenas, 2015-02-26) Gonzaga, Edeilson Vitor; Doriguetto, Antônio Carlos; Legendre, Alexandre De Oliveira; Trevisan, Marcello Garcia
    A maioria dos medicamentos é formulada com excipientes e ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) na forma de sólidos por uma série de razões tais como facilidade de dispensação, estabilidade do medicamento, maior tempo de concentração plasmática da droga após dosagem, etc. Porém as formulações que se utilizam de IFAs sólidos possui um fato importante a ser relatado e, com destaque ultimamente, que é o fenômeno do polimorfismo, definido como a capacidade de um mesmo composto se arranjar de duas ou mais formas distintas no estado sólido, o que pode causar diferenças nas suas propriedades físicas e, consequentemente, acarretar sérios problemas para quem se utiliza destes medicamentos devido a variações inadvertidas da concentração sérica do IFA. O alendronato de sódio é um fármaco muito utilizado para o tratamento da osteoporose, doença relacionada com o desgaste do tecido ósseo e que acometem, em sua maioria, mulheres pós-menopausa. A literatura tem reportado diferentes polimorfos, ou formas sólidas, desse fármaco. Nesse trabalho foram estudadas duas dessas formas cristalinas, a anidra e a triidratada. Os estudos realizados demonstraram que as técnicas de DRXP (difração de raios X por pó), IV (infravermelho), DSC (calorimetria exploratória diferencial) e TG/DTA (análise termogravimétrica diferencial) foram capazes de, individualmente, diferenciar as duas formas. Assim, escolheu-se a DRXP para o estudo de duas amostras de matéria-prima e três medicamentos comerciais o referência (R), genérico (G) e o Similar (S) do alendronato de sódio. Os resultados obtidos comprovaram que a forma presente nas cinco amostras era a triidratada, a qual é a forma cristalina preconizada pela USP 34. Os resultados comprovaram ainda não haver indícios da presença da forma anidra. Com a avaliação de interconversão de fases entre as formas notou-se que a conversão da forma triidratada em anidra ocorre de forma mais rápida do que o mencionado na literatura e também a conversão da forma anidra em triidratada ocorre de maneira instantânea quando em presença de água. Os resultados mostraram ainda que a interconversão de fase se dá com modificação da estrutura cristalina. Assim, nesse trabalho foi proposto, pela primeira vez, um mecanismo de transição de fase cristalográfica envolvendo o processo de hidratação/desidratação do alendronato de sódio. Outro resultado relevante dessa dissertação foi à proposta de um método de quantificação alternativo do alendronato de sódio por meio de fotometria de chama. O método desenvolvido e validado, foi posteriormente aplicado no estudo da solubilidade em equilíbrio e da dissolução intrínseca discriminatória das duas formas do alendronato de sódio. Entre os meios testados, observou-se diferença significativa da solubilidade em equilíbrio entre as duas formas apenas em tampão acetato pH 6,0 (isento de íons sódio). Nesse meio foi realizada a dissolução intrínseca que mostrou ser discriminatório entre as formas.
  • Imagem de Miniatura
    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Obtenção e caracterização de pseu-polimorfos de doxiciclina
    (Universidade Federal de Alfenas, 2011-08-11) Silva, Douglas Martelli E; Doriguetto, Antônio Carlos; Trevisan, Marcello Garcia; Diniz, Renata
    O ingrediente farmacêutico ativo (API) doxiciclina (DOX), C22H24N2O8, 2-naphthacenecarboxamide, nome IUPAC 4(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-, [4S-(4α, 4aα, 5α, 5aα, 6α,12aα)], é um antibiótico de largo espetro usado no tratamento de infecções respiratórias e do trato urinário e, a exemplo de outros medicamentos, pode ter a eficácia afetada pelo fenômeno do polimorfismo em sólidos farmacêuticos. Até o presente momento, só é conhecida a estrutura cristalina do hiclato de doxiciclina (DOX•HIC), C22H24N2O8, HCl, ½ C2H6O (etanol), ½ H2O, 512,9 g/mol, o qual é o nome genérico da forma pseudo-polimórfica da DOX usada como API de medicamentos de referencia como DORYX®, PERIOSTAT®, ATRIDOX® e VIBRAMYCIN®. Parte desse trabalho apresenta, pela primeira vez, a caracterização estrutural por meio de difração de raios X por monocristal (MXRD), de outra forma pseudo-polimórfica comercial da DOX conhecida como doxiciclina mono-hidratada (DOX•H2O), C22H24N2O8, H2O, 462,45 g/mol, o qual é o nome genérico do insumo usado na fabricação de medicamentos de referencia como MONODOX® e ORACEA®. Além de reportar pela primeira vez a estrutura da DOX•H2O, nesse trabalho foram sintetizadas e cristalizadas duas novas formas pseudo-polimórficas da DOX: 1) A doxiciclina dihidratada co-cristalizada/solvatada com ácido acético (DOX•HAc), C22H24N2O8, 2H2O, C2H4O2 (ácido acético), 512,93 g/mol; e 2) o nitrato de doxiciclina hemi-hidratado (DOX•NIT), C22H24N2O8, HNO3, ½H2O, 516,46 g/mol. As estruturas cristalinas das duas formas inéditas também foram determinadas inambiguamente por MXRD. As estruturas das três formas pseudo-polimorfos inéditas da DOX foram comparadas à estrutura do DOX•HIC e analisadas em termos de suas geometrias intra e intermoleculares. Todas as formas cristalizam-se como “zwitterions” da DOX no qual o grupo dimetilamina está protonado e uma hidroxila está desprotonada. Dois confôrmeros foram observados para a DOX•NIT, a exemplo do que foi observado previamente para o DOX•HIC, o que significa que o grupo amina está próximo do enolato de um dos confôrmeros (T1) e próximo à carbonila no outro (T2). Em outras palavras, ocorre uma rotação de 180º em torno da ligação C-C do grupo amida que direciona o oxigênio do grupo amida para a direção do grupo dimetilamina, no caso de um dos confôrmeros (T1) presente no estado sólido, enquanto na outra molécula de DOX, independente por simetria (T2), o átomo de nitrogênio da amida está do mesmo lado da amina. Outra importante similaridade entre o DOX•HIC e o DOX•NIT é que em ambas a DOX possui duas cargas positivas e uma negativa e é portanto um cátion, diferentemente da DOX•H2O e da DOX•HAc, para as quais o “zwitterion” gera uma carga positiva e uma negativa, sendo a molécula neutra. Apesar da DOX•H2O e da DOX•HAc serem neutras e apresentarem apenas uma moléculas de DOX na unidade assimétrica, as duas estruturas diferem significativamente em outros aspectos estruturais. Na DOX∙HAc é o átomo de nitrogênio do grupo amida que está voltado para o grupo dimetilamina, enquanto na DOX·H2O é o átomo de oxigênio da amida que está voltado para o grupo dimetilamina. Portanto, a DOX·HAc sólido exibe a forma tautomérica e a conformação da amida observada no DOX∙HYC T2, enquanto a DOX·H2O sólida exibe a forma tautomérica do DOX∙HYC T2 e a conformação da amida do DOX∙HYC T1. Em termos gerais, desde que a doxiciclina é uma molécula robusta do ponto de vista conformacional (poucos ângulos diedros), sua geometria intramolecular apresenta poucas distorções como resultado de forças intermoleculares. Contudo, a presença de solventes, águas e íons na rede cristalina parece afetar a rotação da ligação C-C da amida levando aos confôrmeros e, ou tautômeros T1 e T2. O empacotamento cristalino das formas pseudo-polimórficas da DOX estudadas nesse trabalho são estabilizadas por várias ligações de hidrogênio intermoleculares clássicas e não-clássicas envolvendo interações DOX-DOX, DOX-água, DOX-solvente, DOX-íon, água-água, solvente-solvente, íon-íon, água-solvente, íon-solvente e íon-água. Essas diferenças nas interações intermoleculares tem como consequência comportamentos diferenciados na solubilidade e no perfil de dissolução do DOX•HIC, da DOX•H2O, da DOX•HAc e do DOX•NIT. Apesar disso, os testes de dissolução e solubilidade mostraram que todas as formas pseudo-polimórficas apresentam biodisponibilidade equivalente aos API comercializados. Todas as formas pseudo-polimórficas foram também caracterizadas por difração de raios X por pó e espectroscopia na região do infravermelho.
  • Imagem de Miniatura
    ItemAcesso aberto (Open Access)
    Síntese e caracterização de copolímero candidato à incorporação e liberação controlada de fármacos
    (Universidade Federal de Alfenas, 2009-04-02) Souza, Valdomiro Vagner De; Doriguetto, Antônio Carlos; Baptista, Maurício Da Silva; Wisniewski, Célio
    Nas últimas décadas, muito interesse tem sido dado aos materiais poliméricos anfifílicos pela sua capacidade de formação de partículas micelares em diversos solventes, inclusive aquosos, podendo ser usados como sistema para entrega e liberação controlada de fármacos e diversas outras aplicações. O presente estudo tem como objetivos principais a síntese e caracterização de um copolímero em bloco, anfifílico, para a formação de partículas poliméricas para a incorporação de fármacos. A síntese do copolímero foi realizada utilizando-se a técnica RAFT (Reversible Addiction Fragmentation Transfer), que é um sistema de polimerização radicalar controlada que possibilita a síntese de polímeros, com considerável controle do peso molecular e baixa polidispersão das cadeias, além de facilitar a obtenção de copolímeros do tipo dibloco. A vantagem da RAFT está baseada nos agentes de transferência de cadeia, que permitem à polimerização radicalar seguir como uma polimerização por condensação, ou seja, todas as cadeias crescendo ao mesmo tempo. A caracterização do material foi feita usando-se, principalmente, SEC multidetecção, RMN, espectrofotometria de UV/VIS e microscopia óptica. Os resultados da caracterização demonstram êxito na síntese e obtenção do copolímero, sendo obtido um copolímero anfifílico, solúvel em água e respondente ao pH. A dissolução desse material em água levou à formação de partículas da ordem de nanômetros, com potencial aplicação para a incorporação de fármacos. Também foram obtidos outros copolímeros anfifílicos, podendo vir a ser úteis em outras aplicações, tais como estabilização de emulsões e/ou em sistemas transdérmicos de liberação controlada. Os resultados obtidos demonstram também a vantagem da técnica RAFT sobre a chamada polimerização radicalar livre, no que diz respeito ao controle da polimerização e à baixa polidispersão das cadeias, fazendo dessa técnica uma fonte importante de materiais para essa aplicação em particular.