Mestrado em Biociências Aplicadas à Saúde
URI Permanente para esta coleçãohttps://repositorio.unifal-mg.edu.br/handle/123456789/2643
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Navegando Mestrado em Biociências Aplicadas à Saúde por Orientador(a) "Ionta, Marisa"
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Item Acesso aberto (Open Access) Atividade antiproliferativa de derivados sulfonilados de goniotalamina e piplartina em células MCF-7: indução de estresse oxidativo e danos ao DNA(Universidade Federal de Alfenas, 2024-02-16) Nacif, Julia Louise Moreira; Ionta, Marisa; Costa, Débora Barbosa Vendramini; Amaral, Catia Lira DoO câncer é a segunda maior causa de mortes do mundo, sendo o câncer de mama o mais frequente entre as mulheres. O câncer de mama é uma doença complexa e heterogênea compreendendo diferentes subtipos de tumores. A introdução de novas abordagens terapêuticas tem contribuído para aumentar a qualidade de vida e a taxa de sobrevivência dos pacientes, contudo é muito frequente a resistência aos fármacos disponíveis. Portanto, é imprescindível ampliar o arsenal terapêutico para o câncer de mama. Nesse contexto, os produtos naturais têm sido amplamente explorados, visto que muitos fármacos antineoplásicos são de origem natural ou foram obtidos a partir de protótipos naturais. Assim sendo, o presente estudo tem por objetivo investigar o potencial antitumoral de derivados sulfonilados de goniotalamina (composto 3) e de piplartina (composto 6) frente à linhagem celular de câncer de mama MCF7. O mecanismo de ação destes compostos nas células tumorais foi investigado por meio de ensaios avaliando a viabilidade celular, capacidade clonogênica, progressão do ciclo celular, senescência, apoptose, estresse oxidativo e expressão gênica de proteínas relacionadas a estes processos. Os resultados mostraram que os compostos 3 e 6 são mais citotóxicos frente à linhagem MCF-7 em relação à linhagem não tumoral CCD-1059Sk (fibroblastos derivados de pele). Os compostos também inibiram completamente a capacidade de formar colônias na linhagem MCF-7. A atividade antiproliferativa dos compostos estudados foi parcialmente prevenida na presença do antioxidante N-acetilcisteína. O composto 3 alterou a dinâmina de progressão do ciclo celular induzindo acúmulo de células nas fases G0/G1 e G2/M, dependendo da concentração utilizada. O composto 6, a 3,5µM, promoveu aumento da população G2/M e diminuição na frequência de células na fase S em comparação aos grupos controle. Enquanto a 7,0 µM, o composto 6 foi citotóxico para as células MCF-7, como demonstrado pelo aumento da população sub-G1 e aumento na frequência de células apoptóticas. As atividades antiproliferativa e pró-apoptótica foram associadas à capacidade dos compostos estudados em modular o perfil de expressão gênica de reguladores do ciclo celular e apoptose (CDKN1A, MYC, CCNB1, CCND1, BAX e BCL2) em resposta ao estresse oxidativo e danos ao DNA. O composto 3 induziu senescência celular, enquanto o composto 6 modulou as vias de sinalização PI3K/AKT e MAPK/ERK e induziu apoptose. Dessa forma, estes compostos representam protótipos interessantes para o desenvolvimento de fármacos contra o câncer de mamaItem Acesso aberto (Open Access) Atividade antiproliferativa dos alcalóides piperidínicos (-)- cassina e (-)-espectalina sobre células de carcinoma hepatocelular humano - HepG2(Universidade Federal de Alfenas, 2016-01-22) Pereira, Rodrigo Machado; Ionta, Marisa; Gama, Patrícia; Gamero, Angel Maurício CastroO câncer tem sido apontado como um dos problemas mais críticos encontrados no sistema público de saúde em todo o mundo, além de ser um dos maiores desafios para a medicina deste século. O carcinoma hepatocelular é a segunda maior causa de morte por câncer em todo o mundo e o quinto mais incidente. Infelizmente, a maioria dos pacientes são diagnosticados em estágio avançado, quando as opções de tratamento são apenas paliativas. Dessa forma, torna-se relevante a busca por novas opções terapêuticas mais efetivas para o carcinoma hepatocelular. Neste contexto, as plantas representam uma importante fonte de descoberta de novos compostos com propriedades farmacológicas, incluindo agentes antineoplásicos. O presente trabalho objetivou investigar o potencial antitumoral in vitro dos alcaloides (-)-cassina e (-)-espectalina, os quais são derivados de Senna spectabilis. A viabilidade celular foi determinada por diferentes métodos colorimétricos (MTS e rezasurina) e pelo ensaio de exclusão em azul de tripano. Ensaio clonogênico foi realizado para avaliar a formação de colônias, enquanto a cinética de progressão do ciclo celular foi determinada por citometria de fluxo. O padrão de organização de elementos do citoesqueleto bem como a frequência de mitoses foram analisadas por imunofluorescência. O perfil de expressão foi determinado por qRT-PCR (ciclina D1) e Western blotting (Histona H3 fosforilada, ERK fosforilada e ERK total). Os resultados mostraram que a mistura de alcaloides reduz significativamente a viabilidade celular, contudo o efeito foi dependente da concentração utilizada. A redução na proliferação celular foi decorrente do bloqueio do ciclo celular preferencialmente na transição G1/S. Os eventos moleculares responsáveis pela regulação negativa do ciclo celular, pelo menos em parte, estão relacionados à capacidade dos alcaloides de inibir expressão de ciclina D1 e ativação de ERK, uma proteína da via de MAPKs. Além disso, os alcaloides também foram efetivos em alterar o padrão de organização normal dos filamentos de actina e microtubulos. Portanto, conclui-se que os alcaloides (-)-cassina e (-)-espectalina apresentam atividade antitumoral promissora contra células de carcinoma hepatocelular e sua estrutura química deve ser considerada para futuros estudos anticâncer in vivo.Item Acesso aberto (Open Access) Avaliação do potencial antitumoral de derivados do AAL-993 em modelos representativos de carcinoma hepatocelular(Universidade Federal de Alfenas, 2023-01-30) Andrade, Amanda Aparecida Ribeiro; Ionta, Marisa; Niero, Evendro Luis De Oliveira; Aissa, Alexandre FerroO câncer de fígado representa a segunda causa de morte por câncer no sexo masculino e estima-se que, aproximadamente, um milhão de mortes ocorrerão até 2030 em decorrência desse tipo de câncer. O carcinoma hepatocelular (CHC) é o subtipo de tumor primário de fígado mais prevalente e, em geral, o diagnóstico é realizado em estágio avançado. As terapias são pouco efetivas e o arsenal terapêutico é extremamente limitado. O sorafenibe (Nexavar®), um inibidor de proteínas cinases, foi a única opção de tratamento para CHC em estágio avançado até 2018 quando o lenvatinibe foi aprovado. Contudo, a eficácia terapêutica de ambos os fármacos é modesta. Assim sendo, existe uma busca constante por novas substâncias potencialmente ativas contra o CHC. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos de derivados N-acilidrazônicos (LASSBio-2027, LASSBio-2029 e LASSBio-2052) obtidos a partir do arcabouço estrutural do AAL-993, um potente inibidor do receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2), sobre o comportamento proliferativo de células HepG2 e Hep3B, as quais são utilizadas como modelo para carcinoma hepatocelular (CHC). Os resultados mostraram que todos os derivados avaliados reduzem a viabilidade de células HepG2 e Hep3B, sendo o efeito dependente da concentração. Considerando os valores de IC50, a atividade citotóxica de LASSBio-2052 foi mais expressiva em relação a LASSBio- 2027 e LASSBio-2029. Foi demonstrado que LASSBio-2052 inibe a proliferação de células HepG2 e Hep3B por modular a expressão de reguladores da transição G2/M. Houve redução na abundância de RNA mensageiro que codificam cinases importantes para a entrada na mitose, incluindo AURKA (Aurora A), AURKB (Aurora B), PLK1 e CDK1. A expressão relativa de FOXM1 também foi reduzida em resposta ao tratamento, o que compromete a ativação transcricional de genes necessários à transição G2/M. A atividade antiproliferativa de LASSBio-2052 foi reforçada pela redução significativa nos níveis proteicos de ciclinas B e D, e pela redução de ERK fosforilada. Os dados obtidos mostram que LASSBio-2052 tem promissora atividade antitumoral, contudo estudos adicionais devem ser realizados para identificar o alvo molecular associado à sua capacidade de reprimir concomitantemente a expressão de genes que regulam a transição G2/M.Item Acesso aberto (Open Access) Derivado N-acilidrazônico (LASSBio-2029) modula a expressão de cinases mitóticas e inibe a proliferação de células MCF-7(Universidade Federal de Alfenas, 2022-08-22) Melo, Melissa Lúcia; Ionta, Marisa; Lima, Graziela Domingues De Almeida; Guerra, Flávia Da RéO câncer de mama representa a principal causa de morte por câncer entre as mulheres em todo o mundo. Cerca de 75% de todos os casos diagnosticados são hormônio-positivos, os quais são tratados com terapia hormonal. Entretanto, um percentual considerável dos pacientes mostra-se refratário ou adquire resistência aos fármacos utilizados nos protocolos terapêuticos. Nesse cenário, é muito importante identificar novas substâncias com potencial farmacológico frente ao câncer de mama. Em estudo prévio, uma série de derivados N-acilidrazônico foi sintetizada, cujo potencial antiangiogênico foi investigado. Dente as substâncias testadas, 4 (LASSBio-2027, 2028, 2029, 2052) inibiram significativamente a neovascularização em membrana corion-alantoica de embriões de galinha. Considerando que muitos agentes com atividade antiangiogênica mostram-se efetivas em inibir a proliferação de células tumorais, o presente estudo objetivou avaliar a influência dessas substâncias sobre o comportamento proliferativo de células MCF-7, as quais expressam receptores de estrogênio. Os resultados de viabilidade mostraram que LASSBio-2029 foi o derivado mais ativo. Estudos subsequentes revelaram que essa substância inibe a proliferação de células MCF-7 por induzir bloqueio do ciclo celular. Houve aumento significativo da população G2/M em amostras tratadas com LASSBio-2029, com concomitante redução das populações G1 e S. A atividade antiproliferativa de LASSBio-2029 foi associada à sua capacidade de modular genes que regulam a transição G2/M e progressão pela fase M. Foi observado redução significativa nos níveis de expressão de CNNB1 (ciclina B), CDK1, AURKA (Aurora A), AURKB (Aurora B) e PLK1, enquanto a abundância relativa de RNAm de CDKN1A (p21) aumentou nos grupos tratados. LASSBio-2029 alterou a mecânica do processo de divisão celular levando ao aparecimento de mitoses anormais e de células apoptóticas. Os níveis de expressão de BCL-2 foram significativamente reduzidos em amostras tratadas com LASSBio- 2029 indicando o envolvimento da via intrínseca no processo de indução de apoptose. Dessa forma, os dados apresentados no presente estudo mostraram que LASSBio-2029 é uma substância com promissora atividade antitumoral.Item Acesso aberto (Open Access) Estudo in vitro da Atividade antiproliferativa de 7-epiclusianona sobre linhagens celulares de carcinoma de mama humana(Universidade Federal de Alfenas, 2015-09-04) Hanemann, Simone Da Silva Lamartine; Ionta, Marisa; Annichini, Maria Sol Brassesco; Paffaro Júnior, Valdemar AntônioO câncer de mama é o tipo mais frequente de neoplasia entre mulheres em todo o mundo e a taxa de mortalidade no Brasil ainda é alta. Os fármacos utilizados nos tratamentos convencionais, em geral, são tóxicos e, muitas vezes, induzem resistência nas células tumorais. Dessa forma, é extremamente importante identificar compostos com atividade antitumoral que possam melhorar as propostas terapêuticas contra o câncer de mama. A 7-epiclusianona é uma benzofenona tetraprenilada isolada a partir da fração hexânica do extrato bruto de Garcinia brasiliensis. Estudos mostraram que 7-epiclusianona apresenta diferentes propriedades biológicas, as quais incluem atividade antimicrobiana, anti-espasmódica, leishmanicida, anti-inflamatória e analgésica. Além disso, estudo prévio mostrou que o referido composto inibe a taxa de proliferação de linhagens celulares derivadas de cânceres humanos. Assim sendo, o objetivo do presente estudo foi analisar os efeitos citotóxicos e/ou antiproliferativo da 7-epiclusianona sobre linhagens celulares derivadas de carcinomas de mama humana. Os resultados mostraram que a 7-epiclusianona reduz a viabilidade celular nas linhagens MCF-7 e Hs 578T, sendo esse efeito dependente da concentração usada e do tempo de tratamento. A atividade antiproliferativa do composto sobre as linhagens estudadas está relacionada à sua capacidade de bloquear o ciclo celular na transição G1/S, enquanto a atividade citotóxica está relacionada ao seu potencial pró-apoptótico. 7-epiclusianona reduziu os níveis de RNA mensageiro para as ciclinas D1 e E na linhagem MCF-7, enquanto que, na Hs 578T, houve redução apenas nos níveis de expressão de ciclina E. Em conjunto, os dados obtidos consistentemente mostraram que 7-epiclusianona apresenta importante atividade antitumoral in vitro contra células derivadas de mama e abrem perpectivas para o uso desse composto em estudos in vivo que possam comprovar sua atividade antineoplásica para o câncer de mama.Breast cancer is the most common type of cancer among women worldwide and its mortality rate is still high in Brazil. The drugs used in conventional treatments are generally toxic and often induce to tumor cells resistance. Thus, it is extremely important to identify compounds with antitumor activity that can improve the therapeutic approaches against breast cancer. 7-epiclusianone is a tetraprenyladed benzophenone isolated from the hexane extract of Garcinia brasiliensis. Studies have shown that 7-epiclusianone has different biological properties, which include antimicrobial, anti-spasmodic, leishmanicide, anti-inflammatory and analgesic activities. Futhermore, a previous study showed that this compound inhibits the proliferation rate of cell lines derived from human cancers. Therefore, the aim of this study was to analyze the cytotoxic and/or antiproliferative effects of 7-epiclusianone on human breast carcinoma cell lines. Results showed that 7-epiclusianone reduces the cell viability of MCF-7 and Hs 578T lines in a time and concentration dependent manner. Antiproliferative activity of this compound on studied cell lines are relates to its ability to inducing cell cycle arrest in G1/S transition, while the cytotoxic activity was attributed, at least in part, to its pro-apoptotic potential. 7-epiclusianone reduced the mRNA levels of both cyclins D1 and E in MCF-7, but only cyclin E expression was downregulated in Hs 578T. Taken toghether, the data consistently showed that 7- epiclusianone has an important antitumor activity against human breast carcinoma cell lines and open up the prospect of using this compound in further anticancer in vivo studies to confirm its antineoplastic activity against breast cancer.Item Acesso aberto (Open Access) Estudo in vitro do potencial antitumoral de complexos de rutênio (II) coordenados a ácidos orgânicos sobre carcinoma de pulmão humano(Universidade Federal de Alfenas, 2017-02-16) Silva, Guilherme Alvaro Ferreira Da; Ionta, Marisa; Gamero, Angel Maurício Castro; Santos, Tiago Góss DosSegundo a última estimativa, realizada em 2012 pelo projeto GLOBOCAN/IARC, o tipo de câncer mais incidente no mundo foi o câncer de pulmão, com mais de 1,8 milhões de casos diagnosticados. No Brasil, em 2016, existiram mais de 17000 e 10000 novos casos de câncer de pulmão entre homens e mulheres, respectivamente. O tabagismo representa a principal causa do câncer de pulmão e os tratamentos disponíveis são pouco efetivos, pois geralmente o diagnóstico é realizado quando a doença encontra-se em estágio avançado. Apesar dos avanços terapêuticos nas últimas décadas, 14% dos pacientes diagnosticados sobrevivem 5 anos. Neste contexto, a busca por novas propostas terapêuticas para o câncer de pulmão torna-se relevante. Os compostos metálicos de rutênio surgiram como uma alternativa promissora aos compostos a base de platina, por serem menos tóxicos e mais seletivos. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de novos complexos de rutênio (II), PIPE e CINAM, sobre o comportamento proliferativo de células da linhagem A549, as quais são derivadas de adenocarcinoma de pulmão humano, um dos subtipos de câncer mais frequentemente diagnosticados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. Além disso, objetivou-se entender os mecanismos envolvidos com a atividade antiproliferativa e citotóxica dos referidos complexos. A viabilidade celular foi determinada por ensaio colorimétrico (MTS) e ensaio de exclusão por azul de tripano. Adicionalmente foi realizado ensaio de capacidade clonogênica e análise de progressão do ciclo celular. A observação do padrão de distribuição de elementos do citoesqueleto e a determinação do índice mitótico foram feitos a partir de preparações citológicas marcadas para tubulina e actina F. O potencial pró-apoptótico foi investigado através do ensaio de anexina V e ensaio de despolarização de membrana mitocondrial. Os resultados demonstram que ambos os complexos estudados são efetivos em reduzir a viabilidade e inibir a proliferação de células A549, contudo CINAM mostrou-se mais citotóxico em relação ao PIPE. Quando PIPE foi utilizado na concentração de 9 μM foi possível observar aumento na frequência de células em G0/G1 com concomitante redução da população em S, indicando bloqueio do ciclo celular na transição G1/S, provavelmente, em decorrência da redução dos níveis de fosforilação de ERK e redução de expressão de ciclina D1. O efeito citotóxico de PIPE (18 μM) e CINAM (2 e 4 μM) está relacionado com atividade pró-apoptótica desses compostos. Os dados obtidos no presente estudo demonstram que PIPE e CINAM são promissores agentes antitumorais.