Navegando por Cursos "Doutorado em Ciências Farmacêuticas"

Agora exibindo 1 - 4 de 4

Embargo
Análise comparativa da resposta antifúngica de Candida albicans E espécies não-albicans de Candida spp. em presença de Lactobacillus spp. e seus metabólitos
(2025-05-08) Bonilha, Ana Letícia Caproni; Dias, Amanda Latercia Tranches; Ikegaki, Masaharu; Oliveira, Sandra Maria; Marques, Marcos José; Rodrigues, Maria Rita
Este estudo investiga a interação entre espécies de Candida e Lactobacillus, com foco na capacidade de formação de biofilmes e na sensibilidade aos antifúngicos. A pesquisa destaca a importância de compreender o papel que as espécies de Candida, particularmente Candida albicans, desempenham no microbioma humano, onde geralmente atuam como comensais, mas podem se transformar em patógenos em determinadas condições. O trabalho examina, em profundidade, a resposta dos biofilmes de Candida spp., tanto recém-formados quanto maduros, quando expostos ao contato com espécies de Lactobacillus e seus metabólitos, o lactato de sódio e o peróxido de hidrogênio. Além disso, são avaliadas as interações sinérgicas entre esses metabólitos e o antifúngico amplamente utilizado, fluconazol. Os resultados demonstram que os biofilmes maduros de Candida spp. apresentam maior resistência aos tratamentos antifúngicos tradicionais, o que representa um grande desafio em ambientes clínicos, especialmente em infecções hospitalares. No entanto, foi observado que a combinação de metabólitos de Lactobacillus spp. (lactato de sódio e peróxido de hidrogênio) com fluconazol tem um efeito sinérgico, levando à evidente redução da atividade metabólica das células fúngicas. Esta combinação foi particularmente eficaz em biofilmes maduros, nos quais a resistência a tratamentos isolados é mais robusta. O estudo sugere que o uso de terapias combinadas, envolvendo antifúngicos e metabólitos de Lactobacillus, pode representar uma abordagem inovadora e eficaz para o controle de infecções fúngicas refratárias ao tratamento antifúngico. Esse método pode ter especial relevância no contexto hospitalar, no qual, pacientes imunocomprometidos são particularmente vulneráveis a infecções fúngicas persistentes. O trabalho contribui para a compreensão de estratégias terapêuticas que combinam agentes antifúngicos convencionais com intervenções baseadas no microbioma, abrindo caminhos promissores para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e personalizados.
Acesso aberto (Open Access)
Estudos de biodistribuição tecidual aplicados à quimioterapia da doença de Chagas
(2025-08-29) Fernandes, Valquíria Ângelis; Dias, Amanda Latercia Tranches; Guedes, Paulo Marcos da Matta; Santos, Fabiane Matos dos; Marques, Marcos José; Faria, Angélica Rosa
Os mecanismos que explicam a resistência de Trypanosoma cruzi ao tratamento etiológico ainda não são claros. O objetivo deste projeto foi investigar se a distribuição tecidual do parasito e a resposta imune do hospedeiro influenciam na resposta de diferentes cepas de T. cruzi ao tratamento etiológico. Para isso foram usados o benznidazol (100mg/kg), um fármaco nitro-heterocíclico, e o E1224 (50mg/kg), um azol inibidor da biossíntese de ergosterol com reconhecida atividade tripanossomicida. Camundongos BALB/c infectados pelas cepas Colombiana e CL Brener (resistente e susceptível ao benznidazol, respectivamente) foram tratados por 5 dias consecutivos na fase aguda da infecção. A parasitemia foi avaliada diariamente e o perfil de distribuição tecidual investigado, por qPCR, em dois momentos distintos: no último dia de tratamento e 5 dias após o término do tratamento. A quantificação de citocinas Th1/Th2/Th17 foi realizada em amostras de plasma obtidas no último dia de tratamento. Grupos controle infectados ou não foram incluídos. Os resultados indicaram que o coração, músculo esquelético e tecido adiposo foram os nichos de maior carga parasitária nos animais infectados pela cepa Colombiana na fase aguda. Para a cepa CL foi identificada alta carga parasitária em todos os órgãos, particularmente pulmão, rim, músculo esquelético e intestino grosso. O benznidazol e o E1224 reduziram significativamente o parasitismo em todos os órgãos dos animais infectados pela cepa Colombiana; o mesmo foi observado para o benznidazol no tratamento da infecção pela cepa CL. Contudo, diferentes perfis foram observados após imunossupressão. Para a cepa CL, não foi detectado aumento da carga parasitária pós-imunossupressão; pelo contrário, no tecido adiposo, baço e fígado, o número de parasitos foi significativamente menor. Para a cepa Colombiana, foi identificada reativação após tratamento com benznidazol no coração, tecido adiposo e intestino grosso, enquanto coração e fígado foram os sítios de recrudescência após tratamento com E1224. A infecção aguda induziu perfil similar, pró-inflamatório, de citocinas para ambas as cepas. A redução da carga parasitária, independente do fármaco ou cepa, modulou negativamente as citocinas do perfil Th1, cujos níveis foram significativamente menores do que os observados para os animais infectados e não tratados. Nossos dados evidenciam que o perfil de citocinas identificado não se apresentou como fator determinante na resposta de susceptibilidade ou resistência ao benznidazol na fase aguda da infecção por T. cruzi. Ainda, indicam que a cepa Colombiana, resistente à terapia com benznidazol e E1224, possui coracão, músculo esquelético, fígado, tecido adiposo e/ou intestino grosso como reservatórios de T. cruzi após tratamento etiológico com esses fármacos, podendo contribuir para falha terapêutica.
Acesso aberto (Open Access)
Impacto da exposição gestacional a xenobióticos no desenvolvimento fetal/infantil – revisões sistemáticas
(2025-05-05) Santana, Aleksander Brandão; Pacheco, Larissa Helena Lobo Torres; Baldoni, Farah Maria Drumond Chequer; Ventura, Renato Rizo; Sakakibara, Isarita Martins Sakakibara; Rodrigues, Rafaela Figueiredo
Este estudo realizou três revisões sistemáticas independentes para avaliar os efeitos da exposição gestacional a chumbo (Pb), cafeína e triclosan (TCS) sobre desfechos neurocomportamentais na infância. As revisões foram conduzidas seguindo rigorosos protocolos metodológicos registrados no PROSPERO (CRD42022296750, CRD42023421164, CRD42024526426). Para a análise do Pb, foram incluídos 21 estudos observacionais (16 coortes prospectivas, 2 caso-controle, 1 caso-controle aninhado, 1 coorte e 1 longitudinal), identificados através de busca abrangente nas bases MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE, Scopus, Web of Science e LILACS. Dois revisores independentes realizaram a seleção dos estudos, extração de dados e avaliação de qualidade utilizando a ferramenta Downs & Black. A certeza das evidências foi classificada como muito baixa pelo sistema GRADE, devido à heterogeneidade dos estudos e limitações metodológicas. Os resultados indicaram possíveis associações entre exposição ao Pb e déficits neurocomportamentais ou abortos espontâneos, embora sem significância estatística consistente. Notavelmente, nenhum estudo avaliou a associação com mortalidade infantil. Para a cafeína, foram incluídos 14 estudos observacionais com amostras variando de 173 a 64.189 gestantes. O consumo médio de cafeína durante a gestação variou de 0 a 1000 mg/dia, com picos no segundo trimestre. Sete estudos relataram associações positivas entre exposição pré-natal e transtornos neurocomportamentais, como TDAH e problemas de comportamento, enquanto um estudo encontrou efeitos benéficos em habilidades sociais e seis não detectaram associações significativas. A avaliação de risco de viés utilizando a ferramenta ROBINS-I classificou a maioria dos estudos como tendo viés moderado, e a certeza das evidências foi considerada muito baixa pelo sistema GRADE. No caso do TCS, a revisão sistemática incluiu 14 estudos de coorte, com tamanhos amostrais variando de 193 a 794 pares de mães e crianças. As concentrações medianas de TCS durante a gestação variaram de 0,40 a 28,2 ng/mL. Quatro estudos sugeriram associações com problemas neurocomportamentais, incluindo externalização, déficit de atenção e dificuldades de comunicação, enquanto oito estudos não encontraram efeitos significativos. A avaliação metodológica revelou limitações importantes na mensuração da exposição e controle de fatores de confusão. Os resultados das três revisões sistemáticas destacam desafios metodológicos comuns, incluindo heterogeneidade nos desenhos dos estudos, variabilidade na avaliação da exposição e presença de múltiplos fatores de confusão não controlados. Embora alguns estudos tenham sugerido associações potenciais, a baixa certeza das evidências impede conclusões definitivas sobre os efeitos dessas exposições. Os achados reforçam a necessidade de estudos prospectivos bem desenhados, com tamanhos amostrais adequados, métodos padronizados para avaliação de exposição e controle rigoroso de fatores de confusão. Além disso, futuras pesquisas deveriam investigar os mecanismos biológicos subjacentes às potenciais associações observadas. Estas revisões contribuem para o campo da saúde ambiental perinatal ao sintetizar criticamente as evidências disponíveis e identificar lacunas importantes no conhecimento, destacando a relevância de políticas públicas preventivas e monitoramento contínuo dessas exposições durante a gestação.
Embargo
Síntese e avaliação biológica de derivados azólicos do eugenol: contribuição na busca de novos agentes tripanossomicidas
(2024-08-27) Machado, José Vaz Cardoso; Carvalho, Diogo Teixeira; Leal, Daniel Henriques Soares; Dias, Danielle Ferreira; Marques, Marcos José; Silva, Marcelo Aparecido da
A doença de Chagas, causada pelo geneticamente diverso protozoário parasito Trypanosoma cruzi, está amplamente distribuída na América Latina, com elevada morbimortalidade, e tem se disseminado em países não endêmicos. Somente dois fármacos são aprovados para o seu tratamento, com atividade limitada, regimes terapêuticos prolongados e baixa adesão devido à graves efeitos adversos. Entre os principais fármacos em estudo para este propósito encontra se a classe de fármacos azólicos, extremamente ativos em estudos in vitro e in vivo durante o tratamento, mas ainda incapazes de levar à eliminação sustentada do parasito em modelos animais e estudos clínicos. O eugenol é um fenilpropanoide natural ativo contra T. cruzi com propriedades antimicrobianas, possui estrutura promissora para o desenvolvimento de derivados potencialmente ativos contra T. cruzi. A técnica de hibridização molecular é uma aliada para este proposito e foi utilizada para a obtenção de híbridos inéditos contra o protozoário T. cruzi. Foram planejados dezoito híbridos entre subunidades farmacofóricas de azois e fenilpropanoides, previamente validados quanto aos parâmetros farmacocinéticos ideais para fármacos, como potenciais inibidores da biossíntese de ergosterol através da interferência com TcCYP51. Seu plano sintético foi construído a partir de análise retrossintética e definição de rota sintética partindo do eugenol, por nitração aromática e/ou O-alquilação, para obter cinco derivados. A partir desses fenilpropanoides foram sintetizados seis epóxidos utilizando ácido m-cloroperbenzóico, seguido de suas aberturas com nucleófilos, como imidazol, 1,2,4-triazol e azida de sódio. Isso levou a obtenção de doze híbridos e cinco intermediários de azida, posteriormente convertidos em híbridos com a subunidade 1,2,3-triazol por reação de cicloadição polar. A obtenção de dezessete híbridos, caracterizados por técnicas espectroscópicas e espectrométricas, permitiu identificar seu baixo potencial de toxicidade até 200 µg.mL-1 em estudos de viabilidade celular in vitro com resazurina frente a células Vero e H9c2 por microdiluição seriada. Os dezessete híbridos foram avaliados por microscopia em ensaio de microdiluição seriada contra formas clinicamente relevantes de T. cruzi cepa Y, sendo inativos contra formas amastigotas. Curiosamente, dois deles foram ativos contra formas tripomastigotas, verificado por microscopia em câmara de Neubauer. Sendo os híbridos misturas racêmicas de enantiômeros, o mais ativo, com EC50 de 7,2 µmol.L-1 e IS de 145, foi resolvido em suas formas enantiomericamente puras por cromatografia líquida de alta eficiência com coluna preenchida com fase estacionária quiral fundamentada em celulose. Os enantiômeros isolados, com excesso enantiomérico maior que 99%, demonstraram inespecificidade entre si, com EC50 em torno de 20 µmol.L-1, de forma que sua resolução não deve ser essencial para atividade. Esses resultados contra formas tripomastigotas chamaram atenção pela possibilidade de o híbrido mais ativo atuar por mecanismo de ação diferente do planejado. Assim, observa-se que o planejamento de híbridos entre eugenol e azois foi uma estratégia de sucesso com identificação de híbridos com baixo potencial de toxicidade e até 25 vezes mais ativo que seu precursor, o eugenol. Além disso, a possibilidade de ação através de um novo mecanismo traz a relevante importância desse desenvolvimento e mais estudos serão necessários para confirmar essa atividade.